专利摘要:
Compounds of formula (I): in which R1, R2, R3, R4, R5, R6 and Y are as defined in the description.
公开号:FR3046792A1
申请号:FR1650411
申请日:2016-01-19
公开日:2017-07-21
发明作者:Attila Paczal；Zoltan Szlavik；Andras Kotschy；Maia Chanrion；Ana Leticia Maragno；Olivier Geneste；Didier Demarles
申请人:Laboratoires Servier SAS；Vernalis R&D Ltd；
IPC主号:

专利说明:

(I) dans lesquels : ♦ Y représente un groupe -NH- ou un atome d'oxygène, ♦ Ri représente un groupe alkyle en Cj-Cô linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en CrC6 linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkoxy en Cj-Ce linéaire ou ramifié, un groupe -S-(alkyle en Ci-Ce), un
groupe polyhalogénoalkyle en Ci-Q linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy, un groupe hydroxy(alkyle en Ci-Cô), un groupe cyano, -NR9R9', -Cyi ou un atome d'Halogène, ♦ R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci-Ce linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en Ci-Câ linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy, un groupe hydroxy(alkyle en Ci-C6), un groupe alkoxy en Ci-Ce linéaire ou ramifié, un groupe -S-(alkyle en dj-Cô), un groupe cyano, un groupe nitro, -(alkyle en C0-C6)-NR9R9', -0-(alkyle en Ci-C6)-NR9R9', -C(0)-0R9, -0-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R9', -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en Ci-C6)-NR9-C(0)-R9', -S02-NR9R9',-S02-(allcyle en Ci-Ce), ♦ R5 représente un atome d'hydrogène, ♦ Rg représente le groupe
ou
J ♦ R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C]-C6 linéaire ou ramifié, ♦ Rg représente un groupe -0-P(0)(0')(0‘), un groupe -0-P(0)(0')(ORio), un groupe -0-P(0)(ORjo)(ORio'), un groupe -0-S02-0', un groupe -O-SO2-ORi0, -Cy2, im groupe -0-C(0)-R9, un groupe -0-C(0)-0R9 ou un groupe -0-C(0)-NR9R9' ; ♦- R9 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Cô linéaire ou ramifié ou un groupe amino(alkyle en Ci-Cô) linéaire ou ramifié, ♦ Rio et R19Lreprésentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Cô linéaire ou ramifié ou un groupe aryl(alkyle en Ci-Cô), ♦ Cyi et Cy2 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe cycloalkyle, un
groupe hétérocycloalkyle, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, étant entendu qu'il est possible pour l'ammonium ainsi défini d'exister sous une forme zwittérionique ou d’avoir un contre-ion anionique monovalent, « étant entendu que : - “aryle” désigne un groupe phényle ou naphtyle, “hétéroaryle” désigne tout groupe mono ou bi-cyclique constitué de 5 à 10 chaînons de cÿcle, possédant au moins un groupement aromatique et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l’oxygène, le soufre et l'azote, - “cycloalkyle” désigne tout groupe carbocyclique non aromatique, mono ou bi-cyclique, contenant de 3 à 10 chaînons de cycle, - “hétérocycloalkyle” désigne tout groupe carbocyclique non aromatique, mono ou bi-cyclique, contenant de 3 à 10 chaînons de cycle, et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, lequel peut inclure des systèmes de cycles condensés, pontés ou spiro, étant entendu qu'il est possible pour les groupes aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, d'être substitués par de 1 à 4 groupes choisis parmi alkyle en Cj-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, alkoxy en Cj-Ce linéaire ou ramifié, (alkyle en C|-C6)-S-, hydroxy, oxo (ou TV-oxyde le cas échéant), nitro, cyano, -C(0)-0R', -0-C(0)-R', -C(0)-NR'R", -NR’R", -(C=NR')-OR", polyhalogénoalkyle en Ci-Cô linéaire ou ramifié, trifluorométhoxy ou halogène, étant entendu que R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci -Cô linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut mentionner, à titre non limitatif, l’acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphonique, l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide lactique, l'acide pyruvique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide glutarique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide oxalique, l'acide méthanesulfonique, l'acide camphorique, etc. *
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut mentionner, à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la te/Y-butylamine, etc.
En fonction de leur charge électronique, les composés de formule (I) peuvent avoir une forme zwittérionique qui désigne une molécule neutre ayant une charge électrique positive et négative. Pour les composés selon l'invention, des exemples de forme zwittérionique peuvent être les suivants :
En fonction de leur charge électronique, les composés de formule (I) peuvent contenir un contre-ion anionique monovalent pharmaceutiquement acceptable Mf, qui peut être· choisi parmi le bromure, le chlorure, l'iodure, l'acétate, le benzoate, le mésylate, le tosylate, le triflate, ou analogues. Pour les composés selon Uinvention, un exemple peut être le suivant :
En fonction de leur charge électronique, les composés de formule (I) peuvent contenir un contre-ion cationique monovalent pharmaceutiquement acceptable Mz, qui peut être choisi parmi le sodium, le potassium, le lithium, l'ammonium, un acide aminé ou analogues. Pour les composés selon l'invention, des exemples peuvent être les suivants :
En fonction de leur charge électronique, les composés de formule (I) peuvent contenir un contre-ion cationique divalent pharmaceutiquement acceptable M32+, qui peut être choisi parmi le calcium, le magnésium, l'aluminium, un acide aminé ou analogues, ou deux contre-ions cationiques monovalents pharmaceutiquement acceptables Mî+, identiques ou différents. Pour les composés selon l'invention, un exemple peut être le suivant :
Y représente de préférence un atome d'oxygène.
Avantageusement, au moins l'un des groupes choisis parmi R2, R3 et R4 ne représente pas un atome d’hydrogène.
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, une possibilité avantageuse consiste en
les composés de formule (I-a) :
(I-a) dans lesquels Ri, R2, R3, R4, Rs, R$ et Y sont tels que définis pour la formule (I).
Dans les composés préférés de l'invention, Ri représente un groupe alkyle en Ci-Cg linéaire ou ramifié ou un atome d'halogène. Préférentiellement, Ri représente un groupe méthyle, un groupe éthyle, un atome de chlore ou un atome de brome. Encore plus préférentiellement, Ri représente un groupe éthyle ou un atome de brome. Plus particulièrement, Ri représente un atome de brome. Avantageusement, Ri représente un groupe méthyle.
Les atropisomères sont des stéréoisomères qui apparaissent à cause d'une rotation entravée autour d'une liaison simple, lorsque les différences d'énergie dues à la tension stérique ou à d'autres contributeurs créent une barrière à la rotation qui est suffisamment élevée pour permettre l'isolement de conformères individuels (Bringmann et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5384-5427). Pour les composés selon l'invention, les atropisomères sont les suivants :
L'atropisomère préféré est (5¾).
Avantageusement, R2 représente un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy en Ci-Cô linéaire ou ramifié. Préférentiellement, R2 représente un atome de chlore. R3 et R4 représentent de préférence un atome d’hydrogène. Dans un mode de réalisation avantageux, les substituants de la paire (Rj, R4) sont identiques et les substituants de la paire (R2, R3) sont identiques. Dans les composés préférés de l'invention, les substituants de la paire (Rj, R4) sont identiques et représentent un groupe alkyle en Ci-Ce, de préférence un groupe méthyle, tandis que les substituants de la paire (R2, R3) sont identiques et représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore.
Avantageusement, Rg représente le groupe
Dans les composés préférés de l'invention, R7 représente un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène. Préférentiellement, R7 représente un atome d'hydrogène.
Avantageusement, Rg représente un groupe -0-P(0)(0")(ORio) dans lequel Rio représente préférentiellement un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou un groupe méthyle. Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, Rg représente un groupe -O-SO2-O".
De préférence, Rg représente un groupe 5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yle ; un groupe ( -0-C(0)-CH3 ; un groupe -0-C(0)-/Bu ; un groupe -0-C(0)-CH2-NH2 ; un groupe -0-C(0)-CH[CH(CH3)2]-NH2 ; un groupe -0-C(0)-0-CH2CH3 ; ou un groupe -0-C(0)-N(CH2CH3)2. Mieux encore, Rg représente un groupe -0-P(0)(0‘)(0H).
Les composés dé l'invention préférés sont : - l'hydrogénophosphate de {4-[2-(4-{(5,S^)-4-[(lÆ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxy phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-Éf] pyrimidin-5-yl} -2-chloiO-3-méthylphénoxy)éthyl]-l -méthylpipérazin-1 -ium-1 -yl}méthyle ; - le phosphate de benzyle et de {4-[2-(4- {(5Δ„)-4-[(1 R)-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxy phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-</] pyiimidin-5-yl}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl]-1-méthylpipérazin-1-ium-1-yl}méthyle ; - le phosphate de {4-[2-(4-{(5S’a)-4-[(li )-l~carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)-pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluoiOphényl)thiéno[2,3-</]pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3 -méthylphénoxy)éthyl] -1 -méthylpipérazin-1 -ium-1 -yl} méthyle et de méthyle ; - l'hydrogénophosphate de {4-[2-(4- {(55^)-4-^ 1 / )-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxy- phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-i/J pyrimidin-5-yl}-2-chloro-3-éthylphénoxy)éthyl]-1 -méthylpipérazin-1 -ium-1-yl}méthyle ; . - l'hydrogénophosphate de (4-[2-(3 -bromo-4- {(55Λ)-4-[(1 Λ)-1 -carboxy-2-(2- { [2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-5-yl} -2-chlorophénoxy)éthyl]-1 -méthylpipérazin-1 -ium-1 -yl}méthyle; - le phosphate de benzyle et de {4- [2-(3-bromo-4- { (55^)-4- [( 1 Æ)-l -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluoiOphényl)-thiéno[2,3-d]pyrimidin-5-yl} -2-chlorophénoxy)éthyl]-l -méthylpipérazin-1 -ium-1 - yl}méthyle ; - le phosphate de {4-[2-(3 -bromo-4- {(5.5,,)-4--carboxy-2-(2- {[2-(2-mcthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxyl-6-(4-fluoiOphényl)thiéno[2,3-i/] pyrimidin-5 -yl} -2-chlorophénoxy)éthyl] -1 -mcthÿlpipérazin-1 -imn.-1 -yl} méthyle et de méthyle ; - laAf-[(5S„)-5-{3-chloro-4-[2-(4-{[(hydroxyphosphinato)oxy]inéthyl}-4-méthyl-pipérazin-4-ium-l-yl)éthoxy]-2-méthylphényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-i/] pyrimidin-4-yl]-2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}-D-phénylalanine ; - l'hydrogénophosphate de (4-[2-(4-{4-[(lÆ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)-pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-iflpyrimidin-5-yl}-2,6-dichIoro-3,5-diméthylphénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-iiim-l-yl}méthyIe ; - l'hydrogénophosphate de (4-[2-(4-{4-[(liî)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-rnéthoxyphényl)-pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-iflpyrimidin-5-yl}-3,5-diméthylphénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-ium-l-yl}méthyle ; - l'hydrogénophosphate de {[2-(4- { (55Λ)-4-[( 1 R)-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-dJ pyrimidin-5-yl}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyI](diméthyl)ammonio}méthyle ; - l'hydrogénophosphate de 1 - {4-[2-(4- {(5£„)-4-[( 1 R)-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl] méthoxy} phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-z/J pyrimidin-5-yl}-2-chloro-3-méthylphénoxy)étliyl] -1-méthylpipérazîn-1-ium-1- yl}éthyle ; - l'hydrogénophosphate de 1 - {4-[2-(3-bromo-4- {(5iS,a)-4-[( 1 / )-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -</jpyrimidin-5 -yl} -2-chlorophénoxy)éthyl] -1 -méthylpipérazin-1 -ium-1 -yl} éthyle ; - l'hydrogénophosphate de (l-[2-(4-{(5.S'i7)-4-[(17 )-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]métlioxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-if| pyrimiditt-5 -yl} -2-chloro-3 -méthylphénoxy)éthyl] -4-méthylpipérazin-1 -ium-1 - yl}méthyle ; - l'hydrogénophosphate de {l-[2-(3-bromo-4-{(55'a)-4-[(liî)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényI)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-<i]pyrimidm-5-yl}-2-chlorophénoxy)éthyl]-4-méthylpipérazin-l-ium-l-yl}méthyle ; - le sulfate de (4-[2-(4-{(55^)-4-[( 1 R)-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxyphényl)-pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4“fluoiOphényl)thiéno[2,3-if|pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3 -méthylphénoxy)éthyl]-1 -méthylpipérazin-1 -ium-1 -yl }méthyle ; - le l-[(acétyloxy)méthyl]-4-[2-(4-{(51S'a)-4-[(l-R)-l-carboxy-2"(2-{[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluoiOphényl)thÎéno[2,3-d] pyrimidin-5-yl}-2-chloiO-3-méthylphénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-ium ; - le 4-[2-(4-{(55α)-4-[(1ϋ!)-1 -carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy} phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3 -d]pyrimidin-5-yl) -2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl]-1 - {[(éthoxycarbonyljoxyjméthyl} -1 -méthylpipérazin-1 -ium ; - le 4-[2-(4-{(55a)-4-[(liî)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]-méthoxy}phényI)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-<dpyrimidin-5-yl}-2-chIoro-3-méthylphénoxy)éthyl] -1 - {[(diéthylcarbamoyl)oxy]méthyl} -1 -méthylpipérazin-1 -ium ; - le 4-[2-(4-{(55a)-4-[(lÆ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidm-4-yl]-méthoxy} phényl)éthoxy] -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-5-yl}-2-chloro-3 -méthylphénoxy)éthyl]-1 - [(glycyloxy)méthylJ-1 -méthylpipérazin-1 -ium ; - le 4-[2-(4-{(55„)-4-[(1Λ)-1 -carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]-méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-cf]pyrimidin-5-yl}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl] -1 - {1 - [(diéthylcarbamoyl)oxy]éthyl} -1 -méthylpipérazin-1 -ium ; - le 4- [2-(4- {(55,4-4-[( 1 R)-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]-méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-i/|pyrimidin-5-yl}-2-cliloiO-3-méthylphénoxy)éthyl] -1 -méthyl-1 -[(5-méthyl-2-oxo-1,3 -dioxol-4-yl)méthyl]pipérazin-1-ium ; - le 4-[2-(4-{(55,)-4-[(1 Æ)-1 -carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]-méthoxy}phényl)éthnxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-i(JpyrimÎdin-5-yl}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl]-1 -méthyl-1 -[(L-valyloxy)méthyl)pipérazin-1 -ium ; - le 4-[2-(4-{(55a)-4-[(H )-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]-méthoxy} phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophény l)thiéno [2,3 -c/] pyrimidin-5 -yl }-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl]-1 - {[(2,2-diméthylpropanoyl)oxy]méthyl}-l -méthylpipérazin-1 -ium ; - le 1 -[(acétyloxy)méthyl]-4-[2-(3-bromo-4-{(557)-4-[(lR)-1 -carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-i/Jpyrimidin-5-yl}-2-chlorophénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-ium ; - te 4-[2-(3-bromo-4- {(5iSfl)-4- [(1 R)-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-<i]pyrimidin-5-yl}~2-chlorophénoxy)éthyl]~ 1 - {[(éthoxycarbonyl)oxy]méthyl} -1 -méthylpipérazin-1 -ium ; - le 4-[2-(3-bromo-4-{(55'(7)-4-[(17 )-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]métboxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-6 ]pyrimidin-5-yI}-2-chloiOphénoxy)éthyl]~ I - {[(diéthylcarbamoyl)oxy]méthyl}-1 -méthylpipérazin-1 -ium ; - le 4-[2“(3-bromo-4-{(5iS'<7)-4-[(lÆ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-i/|pyrimidin-5-yl}-2-chIoiophénoxy)éthyl4i-1 -[(glycyloxy)méthyl]-1 -méthylpipérazin-1 -ium ; - le 4-[2-(3-bromo-4- {(5S'„)-4-[(lÆ)-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]rnéthoxy}phényl)cthoxy]-6-(4-fluorophényl)tMéno[2,3-if]pyrimidin-5-yl} -2-chlorophénoxy)éthyl]-1 - {l-[(diéthyIcarbamoyl)oxy]éthyl} -1 -méthylpipérazin-1 -ium ; -le 4-[2-(3-bromo-4-{(5&amp;)-4-[(li )-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy }phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-5-yl} -2-chloiOphénoxy)éthyl]-1 -méthyl-1 -[(5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)méthyl]pipérazin-1-ium; - le 4-[2-(3-biOmo-4-{(55'„)-4-[(17î)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-c/]pyiïmidin-5-yl}-2-chlorophénoxy)éthyl] -1 -méthyl-1 - [(L-valyl oxy)méthy ljpipérazin-1 -ium ; - le 4-[2-(3-biOmo-4-{(55n)-4-[(lÆ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-5-yI}-2-chlorophénoxy)éthyl]-1 - {[(2,2-diméthylpropanoyl)oxy]méthyl}-1 -méthylpipérazin-1 -ium.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut mentionner : - l'hydrogénophosphate de {4-[2-(4- {(5£σ)-4-[( 1 Z )-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-5 -yl} -2-chloro-3 -méthylphénoxy)éthyl] -1 -méthylpipérazin-1 -ium-1 -yl}méthyle ; - le phosphate de benzyle et de {4-[2-(4-{(5,S'<r,)-4-[(17 )-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxy phényl)pyrÎmidin-4-yl]méthoxy } phényl)éthoxy] -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -ίή pyrimidin-5-yl} -2-chloio-3-méthylphénoxy)éthyl]-1 -méthylpipérazin-1 -ium-1 -yl}méthyle ; - le phosphate de {4-[2-(4-{(5&amp;)-4-[(lÆ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)-pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-<f]pyrimidin-5-yl}-2-chioro-3-méthylphénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-îum-l-yl}méthyle et de méthyle ; - l'hydrogénophosphate de {4-[2-(4-{(55,n)-4“[(l/ü)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluoiOphényl)thiéno[2,3-i/J pyrimidin-5-yl}-2~chloro-3-éthylphénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-ium-l-yl}méthyle ; - l'hydrogénophosphate de {4-[2-(3-bromo-4-{(5^)-4-^ li )-l-carboxy-2-(2-{ [2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluoiOphényl)thiéno[2,3- </]pyrimidin-5-yl}--2-chlorophénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazÎn-l-ium-l-yl}méthyle ; - le phosphate de benzyle et de {4-[2-(3-bromo-4- {(55Λ)-4-[(ϋ )-1 -carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)-thiéno[2,3-ifjpyiimidin-5-yl}-2-chlorophénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-ium-l-yl} méthyle ; - le phosphate de {4-[2-(3-bromo-4-{(5£v,)-4-[(l/ )-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phéiiyl)éthoxy]-6-(4~fluorophényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-5-yl}-2-chlorophénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-ium-l-yl}méthyle et de méthyle ; - la Ar-[(5S,a)-5-{3-chloro-4-[2-(4-{[(hydiOxyphosphinato)oxy]méthyl}-4-méthyl-pipérazin-4-ium-l-yl)éthoxy]-2-méthylphényl}-6-(4“fluoiOphényl)thiéno[2,3-ifl pyrimidin-4-yl]-2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}-D-phénylalanine ; - l’hydrogénophosphate de {4-[2-(4- {4- [( 1 i )-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxyphényl)-pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-iflpyrimidin-5-yl} -2,6-dichloro-3,5-diméthylphénoxy)éthyl]-1 -méthylpipérazin-1 -ium-1 -yl}méthyle ; - l'hydrogénophosphate de {4-[2-(4-{4-[(li )-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)-pyrimidin-4-yl] méthoxy } phényl)éthoxy] -6-(4-fluorophény l)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-5 -yl}-3,5-diméthylphénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-ium-l-yI}méthyle ; - l'hydrogénophosphate de {[2-(4- {(5^)-4-[( 1 R)-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophény])thiéno[2,3-£/] pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl](diméthyl)ammonio }méthyle ; - l'hydrogénophosphate de l-{4-[2-(4-{(55e)-4-[(17î)-l-caiboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-ftuorophényl)thiéno[2,3-£Î]-pyrimidin-5-yl}-2-chIoro-3-méthylphénoxy)éthyl]-l-méthy!pipérazin-l-ium-l-yljéthyle ; - l’hydrogénophosphate de l-{4-[2-(3-bromo-4-{(55,n)-4-[(liî)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-métKoxyphënyl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -i/]pyrimidîn-5-yl} -2-chlorophénoxy)éthyl]-1 -méthylpipérazin-1 -ium-1 -yl} éthyle ; - l'hydrogénophosphate de {l-[2-(4-{(5S„)-4-[(lÆ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-iluorophényl)thiéno[2,3-i/3 pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl]-4-méthylpipérazin-1 -ium-1 -yl}méthyle ; - l'hydrogénophosphate de {l-[2-(3-bromo-4-{(55,„)-4-[(lJÎ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-o]pyrimidin-5-yl} -2-chlorophénoxy)éthyl]-4-méthylpipérazin-1 -ium-1 - yl} méthyle.
Le composé préféré de l'invention est l'hydrogénophosphate de {4-[2-(4-{(550)-4-[(1Λ)-1-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-iluorophényl)thiéno [2,3-</|pyrimidin-5-yl} -2-chloiO-3-méthylphénoxy)éthyl]-1 -méthylpipérazin- 1 -ium-1 -yl [méthyle. L'invention concerne également un procédé pour la préparation de composés de formule (I), ce procédé étant caractérisé en ce que l'on utilise comme matériau de départ le composé de formule (II) : t (II) i dans lequel Ri, R2, R3, R4> Rs et Y sont tels que définis pour la formule (I), et R6' représente un groupe -N(CH3)2 ou un groupe 4-méthyl-pipérazinyle, qui est soumis à une réaction protégeant la fonction acide carboxylique pour produire le composé de formule (III) :
(III) dans lequel Ri, R2, R3, R4, R^1 et Y sont tels que définis ci-avant, et T représente un groupe protecteur pour la fonction acide carboxylique tel que, par exemple, un groupe
para-méthoxybenzyle, qui est soumis à un couplage avec un composé de formule (IV) :
(IV) dans lequel R7 et Rg sont tels que définis pour la formule (I), ♦ pour produire le composé de formule (V) :
(V) dans lequel Ri, R2, R3, R*, T et Y sont tels que définis ci-dessus, et 1¾ est tel que défini dans la formule (I), qui est ensuite soumis à une réaction déprotégeant la fonction acide carboxylique, pour conduire au composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique de séparation classique, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare optionnellement les isomères selon une technique de séparation classique, étant entendu qu’à tout moment jugé opportun au cours du procédé décrit ci-dessus,
certains groupes (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés selon les besoins de la synthèse. t
Les composés de formules (II) et (IV) sont soit disponibles dans le commerce, soit peuvent être obtenus par l'homme de l'art en utilisant des réactions chimiques classiques décrites dans la littérature.
Une étude pharmacologique des composés de l'invention a montré «qu'ils avaient des propriétés pro-apoptotiques. La capacité à réactiver le processus apoptotique chez des cellules cancéreuses est d'un intérêt thérapeutique majeur dans le traitement des cancers et des maladies immunitaires et auto-immunes.
Plus particulièrement, les composés selon l'invention seront utiles dans le traitement des cancers chimio ou radiorésistants.
Parmi les traitements des cancers envisagés, on peut mentionner, à titre non limitatif, le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'œsophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules.
La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra mentionner plus particulièrement celles qui conviennent pour une administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou les éventuels traitements associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.
En outre, la présente invention concerne également la combinaison d'un composé de formule (I) avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinase et les anticorps, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type de combinaison et leur utilisation dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement du cancer.
Avantageusement, la présente invention concerne la combinaison d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur d'EGFR, et également des compositions pharmaceutiques comprenant ce type de combinaison.
Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne la combinaison d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur de mTOR/PI3K, et également des compositions pharmaceutiques comprenant ce type de combinaison.
Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention concerne la combinaison d'un composé de formule (1) avec un inhibiteur de MEK, et également des compositions pharmaceutiques comprenant ce type de combinaison.
De préférence, la présente invention concerne la combinaison d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur de HER2, et également des compositions pharmaceutiques comprenant ce type de combinaison.
Avantageusement, la présente invention concerne la combinaison d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur de RAF, et également des compositions pharmaceutiques comprenant ce type de combinaison.
Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne la combinaison d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur d'EGFR/HER2, et également des compositions pharmaceutiques comprenant ce type de combinaison.
Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention concerne la combinaison d'un composé de formule (I) avec un taxane, et également des compositions pharmaceutiques comprenant ce type de combinaison.
Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne la combinaison d'un ( composé de formule (I) avec un inhibiteur de protéasome, un immunomodulateur ou un agent alkylant, et également des compositions pharmaceutiques comprenant ce type de Combinaison.
La combinaisoft d'un composé de formule (I) avec un agent anticancéreux peut être administrée simultanément ou successivement. La voie d'administration est de préférence la voie orale, et les compositions pharmaceutiques correspondantes peuvent permettre la libération instantanée ou différée des ingrédients actifs. Les composés de la combinaison peuvent en outre être administrés sous la forme de deux compositions pharmaceutiques distinctes, contenant chacune l'un des ingrédients actifs, ou sous la forme d'une composition pharmaceutique unique, dans laquelle les ingrédients actifs sont en mélange.
Les composés de l'invention peuvent également être utilisés en combinaison avec une radiothérapie dans le traitement du cancer.
Enfin, les composés de l'invention peuvent être liés à des anticorps monoclonaux ou à des fragments de ceux-ci ou liés à des protéines d'échafaudage qui peuvent être reliées ou non à des anticorps monoclonaux.
Les fragments d'anticoips doivent être compris comme étant des fragments de type Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc ou des diabodies, qui ont généralement la même spécificité de liaison que l'anticorps dont ils sont issus. Selon la présente invention, les fragments d'anticorps de l'invention peuvent être obtenus à partir d'anticorps par des procédés tels que la digestion par des enzymes, comme la pepsine ou la papaïne, et/ou par clivage des ponts disulfure par réduction chimique. De manière différente, les fragments d'anticoips compris dans la présente invention peuvent être obtenus par des techniques de recombinaison génétique également bien connues de l'homme de l'art ou bien par synthèse peptidique au moyen, par exemple, de synthétiseurs automatiques de peptides tels que ceux fournis par la société Applied Biosystems, etc.
Par protéines d'échafaudage qui peuvent être reliées ou non à des anticorps monoclonaux, on entend une protéine qui contient ou non un repliement d'immunoglobuline et qui conduit à une capacité de liaison similaire à un anticorps monoclonal. L'homme de l'art sait comment sélectionner l'échafaudage protéique. Plus particulièrement, il est connu que, pour être choisi, un tel échafaudage doit présenter plusieurs des caractéristiques suivantes (Skerra, J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167-187) : une bonne conservation phylogénétique, une architecture robuste avec une organisation moléculaire tridimensionnelle bien connue (comme, par exemple, par cristallographie ou RMN), une petite taille, pas ou peu de modifications post-traductionnelles, une production, une expression et une purification faciles. Un tel échafaudage protéique peut, à titre non limitatif, être une structure choisie dans le groupe consistant en la fibronectine, et de préférence le dixième domaine fibronectine de type III (FNfhlO), la lipocaline, l'anticaline (Skerra, «7. Biotechnol. 2001, 74, 257-75), le dérivé protéique Z du domaine B de la protéine A staphylococcique, la thiorédoxine A ou toute protéine ayant un domaine répété tel qu'une "répétition ankyrine" (Kohl et al. PNAS 2003,100, 1700-1705), une "répétition armadillo", une "répétition riche en leucine" ou une "répétition tétratricopeptide". On pourrait également mentionner un échafaudage issu de toxines (telles que, par exemple, les toxines de scorpions, d'insectes, de plantes ou de mollusques) ou des inhibiteurs protéiques de l’oxyde nitrique synthase neuronale (PIN).
Les Préparations et Exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune manière.
Modes Opératoires Généraux
Tous les réactifs obtenus auprès de sources commerciales ont été utilisés sans autre purification. Les solvants anhydres ont été obtenus auprès de sources commerciales et utilisés sans autre séchage.
La chromatographie éclair a été réalisée sur un ISCO CombiFlash Rf 200i avec des cartouches pré-remplies de gpl de silice (RediSep® Rf Gold High Performance).
La chromatographie sur couche mince a été mise en œuvre avec des plaques de 5. x 10 cm enduites de gel de silice de type Merck 60 F254. i
Le chauffage par micro-ondes a été réalisé dans un appareil Anton Parr MonoWave ou CEM Discover©.
Les purifications par CLHP préparative ont été réalisées sur un système de chromatographie liquide Armen Spot avec une colonne Gemini-NX® de 10 μΜ Cl 8, de < 250 mm x 50 mm de d.i., fonctionnant à un débit d'élution de 118 ml min"1 avec une détection UV à barrette de diodes (210-400 nm) en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 25 mM et du MeCN comme éluants, sauf indication contraire. CL-SM analytique : Les composés de la présente invention ont été caractérisés par chromatographie liquide haute performance-spectroscopie de masse (CLHP-SM) sur Agilent HP1200 avec système CL/SM à quadripôle Agilent 6140, fonctionnant en mode d’ionisation électrospray à ions positifs ou négatifs. La gamme de balayage des poids moléculaires va de 100 à 1350. Une détection UV parallèle a été réalisée à 210 nm et 254 nm. Les échantillons ont été obtenus sous forme d’une solution 1 mM dans l’acétonitrile, ou dans du tétrahydrofurane /H2O (1:1) avec une injection en boucle de 5 μΐ. Les analyses CLSM ont été réalisées sur deux appareils, l’un opérant avec des éluants basiques, et l'autre avec des éluants acides. CLSM basique : colonne Gemini-NX, de 3 pm, Cl 8, de 50 mm x 3,00 mm de d.i. à 23 °C, à un débit d'élution de 1 ml min"1 en utilisant du bicarbonate d’ammonium 5 mM (Solvant A) et de l'acétonitriîe (Solvant B) avec un gradient partant de 100% de Solvant A et finissant à 100% de Solvant B sur des durées de temps variées/fixes. CLSM acide : colonne ZORBAX Eclipse XDB-C18, de 1,8 μιη, de 50 mm x 4,6 mm de d.i. à 40 °C, à un débit d'élution de 1 ml min"1 en utilisant 0,02% v/v d'acide formique aqueux (Solvant A) et 0,02% v/v d'acide formique dans de l'acétonitriîe (Solvant B) avec un gradient partant de 100% de Solvant A et finissant à 100% de Solvant B sur des durées de temps variées/fixes.
Des mesures RMN *H ont été réalisées sur spectromètre Bruker Avance III 500 MHz et spectromètre Bruker Avance III 400 MHz, en utilisant du DMSO-dô ou du CDCI3 comme solvant. Les données RMN 'H sont sous la forme de valeurs delta, données en parties par million (ppm), en utilisant le pic résiduel du solvant (2,50 ppm pour DMSO-dg et 7,26 ppm pour CDCI3) comme standard interne. Les modèles de répartition sont désignés par : s (singulet), d (doublet), t (triplet), q (quadruplet), quint (quintuplet), m (multiplet), br s (singulet large), dd (doublet de doublets), td (triplet de doublets), dt (doublet de triplets), ddd (doublet de doublet de doublets).
La combinaison chromatographie gazeuse et spectrométrie de masse basse résolution a été réalisée sur chromatographe gazeux Agilent 6850 et spectromètre de masse Agilent 5975C en utilisant une colonne de 15 m * 0,25 mm avec un revêtement de 0,25 pm de type HP-5MS et de l'hélium comme gaz vecteur. Source d'ionisation : IE+, 70 eV, 230°C, quadripôle : 150°C, interface : 300°C.
Les données de SMHR ont été déterminées sur un Shimadzu IT-TOF, température de la source d'ionisation 200°C, LES +/-, tension d'ionisation : (+-)4,5 kV. Résolution de masse min. 10000.
Les analyses élémentaires ont été réalisées sur un analyseur élémentaire Thermo Flash EA 1112.
Exemple 1 : hydrogénophosphate de {4-[2-(4-{(fvS’„)-4-{(Lff)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényI)pyrimidm-4-ylJméthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluoiOphényl)-tliiéno[2,3-d]pyrimidin-5-yl}-2-chloro-3-méthyIphénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-ium-l-yl}méthyle
Etape A : (2'R)-2-{[(5'&amp;g)-5-{3-chloro-2-inélhyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-yl)éthoxy]-phényl}-6-(4-fliiorophényl){hiéno[2,3-à]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propamate de 4-méthoxybenzyle Oïl a dissous dans 20 mL de toluène sec 1,75 g d'acide (2/ )-2-{[(5S„)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin~l-yl)éthoxy]phényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-nT] pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)-< propanoïque (2 mmol, I éq. ; synthétisé selon WO 2015/097123), 1,05 g de triphénylphosphine (4 mmol, 2 éq.) et 0,5 mL d'alcool 4-méthoxybenzylique (4 mmol, 2 éq.), puis ajouté 0,92 g d'azodicarboxylate de di-to7-butyle (4 mmol, 2 éq.) en 3 minutes. Le mélange résultant a été agité à 50 °C jusqu'à ce Ton n'observe plus de transformation. Le mélange réactionnel a été injecté directement sur une colonne de silice de 120 g préremplie, puis il a été purifié par chomatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle/méthanol (contenant 1,2 % de NH3) comme éluant, pour obtenir un cristal blanc. RMN *H (400 MHz, CDCI3) : 8,63 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,68 (dd, 1 H), 7,59 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,21-7,13 (m, 5H), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,99-6,80 (m, 7H), 6,24 (d, 1H), 5,68 (dd, 1H), 5,25-5,16 (m, 3H), 5,09 (d, 1H), 4,29-4,18 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,38 (dd, 1H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,69 (br s, 4H), 2,56 (dd, 2H), 2,46 (br s, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
Etape B : Phosphate de tert-butyk et de [4-[2~[2-chloro-4-[6-(4-fluorophényl)-4-[(lR)-2-[(4-méthoxyphényl)méthoxy]-l~[[2-[[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy]-phényl]méthyl]-2-oxo-éthoxy]-(5SJ-thiéno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-méthyl-phénoxy]-éthyl]-l-méthyl-pipérazin-I-ium-l-yl]méthyle
On a agité 249 mg de (2/ )-2-{[(55'<,)-5-{3-chloiO-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-yl)éthoxy]phényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-c(|pyrimidin-4-yl]oxy} -3-(2- {[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoate de 4-méthoxybenzyle (0,25 mmol, 1 éq.), 194 mg de phosphate de chlorométhyle et de di-/er/-butyle (0,75 mmol, 3 éq), 112 mg d'iodure de sodium (0,75 mmol, 3 éq.) et 62 mg de NaHC03 (0,75 mmol, 3 éq.) dans 3 mL d'acétone sèche à température ambiante toute une nuit (à l'abri de la lumière). On a ajouté 2 mL d'eau au mélange réactionnel et on l'a injecté directement sur une colonne RP 18 en utilisant de l'acétonitrile / 5 mM de NH4HCO3 comme éluants avec une méthode par gradient. Après lyophilisation, on obtient un solide blanc. RMN *H (400 MHz, CDCI3) : 8,64 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,21-7,16 (m, 5H), 7,11-7,05 (m, 2H), 6,98 (t, 2H), 6,89-6,79 (m, 5H), 6,22 (d, 1H), 5,66 (dd, 1H), 5,20 (dd, 2H), 5,15 (dd, 2H), 5,08 (d, 1H), 4,26-4,16 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,70-3,65 (m, 2H), 3,38 (dd, 2H), 3,32 (br s, 1H), 3,19-3,09 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 2,98-2,91 (m, 2H), 2,55 (dd, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,87 (br s, 4H), 1,46 (s, 9H)
H
Etape C : Exemple 1
On a ajouté 0,5 mL d'acide trifluoroacétique (6,6 mmol, 50 éq.) à 150 mg de phosphate de [4-[2-[2-chloro-4-[6-(4-fluorophényl)-4-[(li )-2-[(4-méthoxyphényl)méthoxy]-l-[[2-[[2-(2-méthoxypliényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy]phényl]méthyI]-2-oxo-éthoxy]-(55'„)-thiéno [2,3 -d]pyrimidin-5 -yl] -3 -méthyl-phénoxy] éthyl] -1 -méthyl-pipérazin-1 -ium-1 -yljméthyle et de de te/7-butyle (0,13 mmol, 1 éq.) dissous dans 4 mL de dichlorométhane sec, et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce l'on n'observe plus de transformation. Le mélange réactionnel a été évaporé jusqu'à siccité, puis il a été purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant de l'acétonitrile / 5 mM de NH4HCO3 comme éluants. Après lyophilisation, on obtient l'Exemple 1 sous forme d'un solide blanc. SMHR calculé pour C48H48C1FN6Oî0PS : 984,2485 ; trouvé 471,1189 (M+2H)
Exemple 2 : phosphate de {4-[2-(4-{(5*S'n)-4-[(lff)-l-carboxy-2-(Z-{[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyriimdin-5-yl}-2-chloro«3-méthylphénoxy)éthyI]-l-méthylpipérazin-l-ium-l-yljméthyle et de benzyle
Etape A : phosphate de [4-(2~{2-chloro-4-[6-(4-fluorophényl)-4-{[(2R)-l-[(4-méthoxy-benzyl)oxy]-3-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)-l-oxopropan-2-yl]oxy}thiéno[2,3-à]pyrimidm-5-yl]-3-méthylphénoxy}éthyl)-l-méthylpipérazin-l-ium-l-yljméthyle et de benzyle
On a agité dans 5 mL d’acétonitrile sec à 80 °Ç 995 mg de (2R)-2- {[(55^)-5-{3-chloro-2-méthyI-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-yl)éthoxy]phényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-i/]-pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)-propanoate de 4-méthoxybenzyle (1 mmol, 1 éq.) et 392 mg de phosphate de dibenzyle et de chlorométhyle (1,2 mmol, 1,2 éq) jusqu'à ce l'on n'observe plus de transformation. Le mélange réactionnel a été injecté directement sur une colonne de silice de 80 g préremplie, puis il a été purifié par chomatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle/méthanol (contenant 1,2 % de NH3) comme éluant. On a obtenu le produit sous forme d'un cristal blanc cassé; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 8,66 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,45 (tm, 1H), 7,34-7,2 (m, 5H), 7,29 (m, 2 H), 7,24 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,15 (111, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,02 (tm, 1H), 6,8§ (d, 2H), 6,74 (t, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,55 (dd, 1H), 5,23 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,86 (d, 2H), 4,75 (d, 2H), 4,26-4,14 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,38-3,22 (m, 4H), 3,22-2,54 (m, 2 H), 2,96-2,74 (br s, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,87 (t, 2H), 1,84 (s, 3H).
Etape B : Exemple 2
On a agité à température ambiante 435 mg de phosphate de [4-(2-{2-chloro-4-[6-(4-fluorophényl)-4- {[(27 )-1 -[(4-méthoxybenzyl)oxy] -3-(2- {[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)-l-oxopropan-2-yl]oxy}thiéno[2,3-i/]pyrimidin-5-yl]-3-méthyl-phénoxy}éthyl)-l-méthylpipérazin-l-Îum-l-yl]méthyle et de benzyle (0,36 mmol, 1 éq.) et 560 pL d'acide trifluoroacétique (7,28 mmol, 20 éq.) jusqu'à ce l’on n'observe plus de transformation. Le mélange réactionnel a été évaporé jusqu'à siccité, puis il a été purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant de l’acétonitrile / 5 mM de NH4HCO3 comme éluants. Après lyophilisation, on a obtenu l'Exemple 2 sous forme d'un solide blanc. SMHR calculé pour C55H53CIFN6O10PS : 1074,2954 ; trouvé 538,1565 (M+2H).
Dans les Exemples 3 à 32 qui suivent, le mode opératoire est tel que dans l'Exemple 1, en utilisant le dérivé de chlorure de formule (IV) approprié et le composé de thiénopyrimidine de formule (II) approprié.
Exemple 3 : phosphate de {4-[2-(4-{(55'a)-4-[(li )-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-inéthoxy-phényl)pyrimidin-4-yI]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fIuorophényl)thiéno[2,3-d) pyrimidin-5-yl}-2-chIoro-3-méthylphénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazm-l-ium-l-yljméthyle et de méthyle
Exemple 4 : hydrogénophosphate de {4-[2-(4-{(55'fl)-4-[(liî)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényI)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fïuorophényI)thiéiio- [2,3-rfJpyrimidm-5-yl}-2-chloro-3-éthylphénoxy)éthyl]-l-méthyIpipérazin-l-mm-l-y 1} méthyle »
Exemple 5 : hydrogénophosphate de {4-[2-(3-bromo-4-{(5.S'„)-4-[(liî)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)-thiéno[2,3-</Jpyrimidin-5-yl}-2-chlorophénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-ium-l-yljméthyle »
Exemple $ : phosphate de {4-[2-(3-bromo-4-{(55«)-4-[(LR)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidm-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxyJ-6-(4-fluorophényl)-thiéno[2,3-rf|pyi'imidin-5-yl}-2-chIorophénoxy)éthyl]-l-niéthylpipéraziii-l-ium-l-yl} méthyle et de benzyle
Exemple 7 : phosphate de {4-[2-(3-bromo-4-{(5<S’a)-4-[(l/ )-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yI]inéthoxy}phényI)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)-thiéno[2,3-i/Jpyrimidin-5“yl}-2-chIorophéuoxy)éthyl]-l-méthylpipéraziii-l-ium-l-yl}méthyle et de méthyle
Exemple 8 : iV-[(5(S,a)-5-{3-chloro-4-[2-(4-{[(hydroxyphosphmato)oxy]méthyl}-4- méthyIpipérazin-4-ium-l-yl)éthoxy]-2-méthylphényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-i/] pyrimidin-4-yl]-2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}-D~phénylalanine
Exemple 9 : hydrogénophosphate de {4-[2-(4-{4-[(li )-l-carboxy-2-{2-{[2-(2-méthoxyphénÿl)pyrimidm-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényI)-thiéno[2,3-rf]pyrÎmidin-S-yl}-2,6-dichloro-3,5-diméthylphénoxy)éthyl]-l-méthyl-pipérazin-l-ium-l-yl}méthyle
Exemple 10 : hydrogénophosphate de {4-[2-(4-{4-[(ll )-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fhiorophényI)-thÎéno[2,3-i/]pyrimidin-5-yl}+3,5-diméthylphénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-ium-l-yljméthyle
Exemple11 : hydrogénophosphate de {[2-(4-{(5-S,ft)-4-[(lJ/f)-l-carboxy-2-(2-{{2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]métttoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)-thiéno[2,3-d]pyrimidin-5-yl}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl](diméthyl)-ammonio}méthyIe
Exemple 12 : hydrogénophosphate de l-{4-[2-(4-{(51S'„)-4-[(l/î)'l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényI)pyrimidm-4-yI]méthoxy}phényI)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)-thiéno]2,3-d|pyrimidin-5-yl}-2-chloro-3-méthyIphénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-ium-l-yl}éthyle
Exemple 13 : hydrogénophosphate de l-{4-[2-(3-bromo-4-{(55„)-4-[(l/ü)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yIjméthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluoro-phényI)thiénof2,3-</Ipyrimidm-5-yl}-2-chlorophénoxy)éthyl]-l~méthylpipérazin-l-ium-l-yl}éthyle
Exemple 14 : hydrogénophosphate de {l-[2-(4-{(55,„)-4-[(lJ )-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrîmidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxyJ-6-(4-fluorophényl)thiéno- l2,3-^]pyriinidin-5-yl}-2-chloro-3'-méthylpliénoxy)éthyl]-4-méthylpipérazin“l-ium-l-y 1} méthyle
Exemple 15 : hydrogénophosphate de {l-[2-(3-bromo-4-{(5,S'„)-4-[(lJ )-l-carboxy-2-(2-{[2-(2“méthoxyphényl)pyrimidtn-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)-thiéno[2,3-<flpyrimidin-5-yl}-2-chlorophénoxy)éthyl]-4-méthylpipérazin-l-ium-l-yl} méthyle
Exemple 16 : sulfate de {4-[2-(4-{(5^<ï)-4-[(ljff)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-inéthoxyphényl)-pynmidin-4-yl)méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4fluorophényl)thiéno|2,3-</]pyrimidin-5-yl}-2-chl<)ro-3-méthyIphénoxy)ethyl]-l-méthylpipérazin-l-ium-l-y 1} méthyle
Pour les Exemples 17 à 32 qui suivent, les composés obtenus sont des sels d'ammonium quaternaires dans lesquels des contre-ions peuvent être choisis parmi le bromure, le chlorure, l'iodure, l'acétate, le benzoate, le mésylate, le tosylate, le triflate, ou analogues :
Exemple 17 : l-[(acétyloxy)méthyl]-4-[2-(4-{(5JS'„)-4-f(lJff)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2- méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno- [2,3-rf]pyrimidin-5-yl}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl]-l-méthyIpipérazin-l“ium
Exemple 18 : 4-[2-(4-{(5iS’„)-4-[(17 )-l-carboxjr-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyriinidiii-4-yI]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fIuorophényl)thiéno[2,3-rflpyrimidtn-5-yl}-2-chIoro-3-méthylphénoxy)éthyl|-l-{[(éthoxycarbonyl)oxy]méthyl}-1-méthyIpÎpéraz.iu- 1-ium
Exemple 19:4-[2-(4-{(5.S,,)-4-l(lÆ)-l-carbqxy-2-(2-{[2*(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]métlîOxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-rf|pyrimidin-5-yI}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthylJ-l-{[(diéthylcarbamoyl)oxyJméthyl}-l-méthyl-pipérazin-l-ium
Exemple 20:4-[2-(4-{(55,fl)-4-[(lÆ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-rf]pyriinidin-5-yl}-2-chIoro-3-méthyIphénoxy)éthyl] -X- [(glycyloxy)méthyl] -1-méthylpipérazin^-iam i
Exemple 21: 4-[2-(4-{(5Æ„)-4-[(l/i)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphéiiyl)pyrimidin-4-yX]méihoxy}phéiiy])éthoxy]-6-(4-iluorophéiiy])thïéno{2,3-rf)pyi'iniidiii-5-yl}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl)-l-{l-[(diéthyIcarbamoyl)oxy]éthyl}-l-méthyl-pipérazin-l-ium
Exemple 22: 4-[2-(4-{(5AT„)-4-[(l/i)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthôxyphényl)pyrimidm-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-rfJpyriimdin-5-yl}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl]-l-méthyI-l-[(5-inéthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-méthyl]pipérazin-l-ium
Exemple 23: 4-[2-(4-{(5Sff)-4-[(llï)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2“méihoxyphényl)pyrimidin- 4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényI)thiéno[2,3-rf]pyrimidiii-5-yl}-2- chloro-3-méthylphénoxy)éthyl]-l-méthyl-l-[(L-valyIoxy)méthyl]pipérazin-l-ium
Exemple 24 : 4-[2-(4-{(5S'„)-4-[(lff)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-niéthôxyphényl)pyrimidm-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidiii-5-yl}“2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyI]-l-{[(2,2-diméthylpropaiioyl)oxy]méthyl}-l-méthyI-pipérazin-l-ium
Exemple 25 : l-[(acétyloxy)méthyI]-4-[2-(3-bromo-4-{(5»S'<,)-4-[(ll )-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)-thiéno[2,3-rfJpyrîmidin-5-yI}-2-chlorophénoxy)éthyI]-l-méthylpipérazÎn-l-ium
Exemple 26 :4-[2-(3-bromo-4-{(5Æ,(f)-4-[(lJl )-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-inéthoxyphényI)-pyrimÎdÎn-4-yIJmcthoxy}phényI)éthoxyJ-6-(4-fluorophényI)thiéno[2,3-i/]pyrimidin-5-yI}-2-chlorophénoxy)éthyl]-l-{[(éthoxycarbonyl)oxy]méthyl}-l-méthylpipérazln-l-ium
Exemple 27: 4-[2-(3-bromo-4-{(55'„)-4-[(li )-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)-pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophénÿl)thiéno[2,3-d]pyrimidin--5-yI}-2-chlorophénoxy)éthyI]-l-{[(diéthylcarbamoyl)oxy)méthyl}-l-méthylpipérazin-l-ium
Exemple 28 : 4-f2-(3-bromo-4-{(55„)-4-[(lJ/î)-l-carboxy-2-(2“{[2-(2-méthoxyphényI)- pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fIuorophényl)thiéno[2>3-d]py»'imidin-5- yl}-2“Chlorophénoxy)éthyl]-l-[(glyeyloxy)méthyl]-l-méthylpipérazin-l“ium
Exemple 29 :4-[2-(3-bromo-4-{(5.y„)-4-[(lJÏ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxypIiéiiyl)-pyriniidÎn-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-^]pyrimidin-5-yI}-2-chIorophénoxy)éthyl]-l-{l~[(diéthylcarbamoyl)oxy]éthyl}-l-méthylpipérazin-l-iuin
Exemple 30:4-[2-(3-bromo-4-{(55,e)-4-[(lJR)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)-pyrlmidln-4-yl]méthoxy}phcnyl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-i/|pyrimidm-5-yI}-2-chIorophénoxy)éthyl]-l-mëthyl-l-[(5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxoI-4-yl)méthyl]-pipérazin-l-ium
Exemple 31: 4-[2-(3-bromo-4-{(5.V„)-4“[(lÆ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényI)- pyrinudin-4-yJ]méthoxy}phényl)éthoxy|-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-i/]pyriniidin-5- yl}-2-chlorophénoxy)éthylJ-l-méthyl-l-[(L-valyloxy)méthyl]pipérazin-l-h»m %
Exemple 32 :4-[2-(3-bromo-4-{(55'„)-4-[(I/i)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)-pyrimidlii“4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiério|2,3-rf]pyrimidin-5·' yl}-2-chlorophénoxy)éthyl]-l-{[(2,2-diméthyIpropanoyI)oxy]méthyi}-l-inéthyl-pipérazîn-l-ium *
En fonction de leur charge électronique et du pH en solution, les Exemples 1,4,5 et 8 à 15 peuvent exister sous quatre formes ioniques (zwittérionique, dianionique, anionique ou cationique) ; les Exemples 2, 3, 6 et 7 peuvent exister sous trois formes (zwittérionique, anionique ou cationique) ; et les Exemples 16 à 32 peuvent exister sous deux formes (zwittérionique ou cationique).
ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A : Inhibition de Mcl-1 par la technique de polarisation de fluorescence L'activité relative de liaison de chaque composé a été déterminée par polarisation de fluorescence (PF). Le procédé a utilisé un ligand marqué à la fluorescéine (fluorescéine-β Ala-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQ Y-OH ; pm 2,765) qui se lie à la protéine Mcl-1 (telle que la Mcl-1 correspondant au numéro d'entrée primaire UniProtKB® : Q07820), entraînant une augmentation de l'anisotropie mesurée en unités de milli-polarisation (mP) au moyen d'un lecteur. L'ajout d'un composé qui se lie de manière compétitive au même site que le ligand conduira à une augmentation de la proportion de ligand non lié dans le système, indiquée par une diminution des unités mP.
Une dilution en série à 11 points de chaque composé a été préparée dans du DMSO et 2 μΐ ont été transférés dans une plaque de 384 puits à fond plat et à faible liaison (concentration finale en DMSO de 5 %). 38 μΐ de tampon (10 mM d'acide 4-(2-hydroxyéthyI)-l-pipérazineéthanesulfonique [HEPES], 150mM de NaCl, 0,05% de Tween 20, pH7,4) contenant le ligand marqué à la fluorescéine (concentration finale de 1 nM) et la protéine Mcl-1 (concentration finale de 5 nM) ont ensuite été ajoutés.
Les plaques de dosage ont été incubées ~2 heures à température ambiante avant de mesurer la PF avec un lecteur Biomek Synergy2 (Ex. 528 nm, Em. 640 nm, seuil de coupure 510 nm) et de calculer les unités mP. La liaison de doses croissantes de composé à tester a été exprimée en pourcentage de réduction de mP par rapport à une fenêtre établie entre des témoins représentant "5 % de DMSO seulement" et "100 % d'inhibition". Les courbes de dose/réponse à 11 points ont été tracées avec le logiciel XL-Fit en utilisant un modèle logistique à 4 paramètres (modèle sigmoïde de dose/réponse) et les concentrations inhibitrices donnant une réduction de 50% de la mP (CI50) ont été déterminées. Les résultats sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous.
Les résultats montrent que les composés de l'invention inhibent l'interaction entre la protéine Mcl-1 et le peptide fluorescent décrit ci-avant. EXEMPLE B : cytotoxicité in vitro
Les études de cytotoxicité ont été réalisées sur la lignée tumorale de myélome multiple H929.
Les cellules sont réparties sur des fnicroplaques et exposées aux composés à tester pendant 48 heures. La viabilité cellulaire est ensuite quantifiée par un essai colorimétrique, le Test de Microculture avec Tétrazolium (MTT) (Carmichael et al. Cancer Res. 1987, 47, 936-942).
Les résultats sont exprimés en CI50 (concentration en composé qui inhibe à 50% la viabilité cellulaire) et sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous.
Les résultats montrent que les composés de l'invention sont cytotoxiques.
Tableau 1 : Cbn de l'inhibition de Mcl-1 (test de nolarisation de fluorescence! et de la cytotoxicité pour les cellules H929
ND : non déterminé EXEMPLE C : Quantification de la forme clivée de PARP in vivo i·
La capacité des composés de 1 invention à induire l'apoptose, par la mesure des taux de PARP clivé, est évaluée chez un modèle de xénogreffe de cellules de myélome multiple AMO-1. 5.106 cellules AMO-1 sont greffées sous la peau de souris immunodéprimées (souche SCID). 12 à 14 jours après la greffe, les animaux sont traités par voie intraveineuse avec les différents composés. Après le traitement, les masses tumorales sont prélevées et lysées, et la forme clivée de PARP est quantifiée dans les lysats de tumeur.
La quantification est réalisée en utilisant l'essai "Meso Scale Discovery (MSD) ELISA plalform", qui dose spécifiquement la forme clivée de PARP. Elle est exprimée sous la forme d'un facteur d'activation correspondant au rapport de la quantité de PARP clivé dans les tumeurs des souris traitées divisée par la quantité de PARP clivé dans les tumeurs des souris témoins.
Les résultats montrent que les composés de l’invention sont capables d'induire l'apoptose dans des cellules tumorales AMO-1 in vivo. EXEMPLE D : Activité anti-tumorale in vivo L'activité anti-tumorale des composés de l'invention est évaluée chez un modèle de xénogreffe de cellules de myélome multiple AMO-1. lxl O7 cellules AMO-1 sont greffées sous la peau de souris immunodéprimées (souche SCID). 6 à 8 jours après la greffe, quand la masse tumorale a atteint environ 150 mm3, les souris sont traitées avec les différents composés selon un programme quotidien (traitement
de 5 jours). La masse tumorale est mesurée deux fois par semaine à partir du début du traitement.
Les résultats obtenus étf utilisant le rapport ΔΤ/C (à savoir, le paramètre de qualification de ,, l'activité d'un produit, qui est défini comme le rapport volume tumoral du groupe traité/volume tumoral du groupe témoin non traité) montrent que les composés de l'invention induisent une régression complète, prolongée et significative, des tumeurs après la période de traitement. * EXEMPLE E : Test de solubilité
Des solutions d’échantillon (environ 16,7 mg/mlj dans du propylène glycol ont été diluées avec de l'eau (30 % de propylène glycol). Ensuite, les échantillons ont été agités pendant 72 heures à température ambiante. Après la période d'agitation, les échantillons ont été centrifugés, puis la phase liquide a été filtrée et analysée en utilisant une CLHP couplée à une détection UV. Pour déterminer la concentration réelle, une courbe d'étalonnage à 5 points a été tracée.
Par exemple, dans ces conditions, la solubilité du composé de l'Exemple 1 était significativement augmentée (> 4907 μΜ), comparée à l'acide (2R)-2~ {[(550)-5- {3-chloro- 2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-yl)éthoxy]phényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-</] pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)-propanoïque (63,3 μΜ) divulgué dans WO 2015/097123. EXEMPLE F ; Composition pharmaceutique : Comprimés 1000 comprimés contenant une dose de 5 mg d'un composé choisi parmi les Exemples 1 à 32.............5 g
Amidon de blé........................................................ .20 g
Amidon de maïs................................................. 20 g
Lactose................. -30 g
Stéarate de magnésium......................................... 2 g
Silice............................................. 1 g
Hydroxypropylcellulose...................................... 2 g
The present invention relates to novel ammonium derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
The compounds of the present invention are novel and have very interesting pharmacological characteristics in the field of apoptosis and oncology. Apoptosis, or programmed cell death, is a crucial physiological process for embryonic development and maintenance of tissue homeostasis.
Apoptactical cell death involves morphological changes, such as core condensation, DNA fragmentation, and biochemical phenomena, such as activation of caspases that will affect key structural components of the cell. cell to induce disassembly and death. Regulation of the apoptosis process is complex and involves the activation or repression of several intracellular signaling pathways (Cory et al., Nature Review Cancer 2002, 2,647-656). Deregulation of apoptosis is implicated in certain pathologies. Increased apoptosis is linked to neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease and ischemia. Conversely, deficiencies in the performance of apoptosis play an important role in the development of cancers and their chemoresistance, in autoimmune diseases, inflammatory diseases and viral infections. Thus, the absence of apoptosis is one of the phenotypic signatures of cancer (Hanahan et al Cell 2000,100, 57-70).
The anti-apoptotic proteins of the Bcl-2 family are associated with numerous pathologies. The involvement of Bcl-2 family proteins is described in many types of cancer, such as colon cancer, breast cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, bladder cancer, ovarian cancer, prostate cancer, chronic lymphocytic leukemia, lymphoma, myeloma, acute myeloid leukemia, pancreatic cancer, etc. The overexpression of anti-apoptotic proteins of the Bcl-2 family is implicated in tumorigenesis, in the insistence on chemotherapy and in the clinical prognosis of cancer patients. More particularly, Mcl-1, an anti-apoptotic member of the Bcl-2 family, is overexpressed in various types of cancer (Beroukhim et al., Nature 2010, 899-905) .There is therefore a therapeutic need for compounds which inhibit the anti-apoptotic activity of Bcl-2 family proteins. Recently, thienopyrimidine derivatives have been described as potent inhibitors of Mcl-1 useful for the treatment of cancers (WO 2015/097123).
The present invention provides novel ammonium derivatives which have pro-apoptotic properties which make their use possible in pathologies involving a deficiency in apoptosis, such as, for example, in the treatment of cancer and immune and auto diseases. -immunes. In addition, the compounds of the present invention have high solubility, as well as remarkable and unexpected pharmacological effects which could lead to very interesting candidates for oncology.
The present invention relates more particularly to compounds of formula (I):
(I) in which: Y represents a group -NH- or an oxygen atom; R 1 represents a linear or branched C 1 -C 6 alkyl group, a linear or branched C 1 -C 6 alkenyl group, a C 2 -C 4 alkynyl group; Linear or branched C6, a linear or branched C1-C6 alkoxy group, a -S- (C1-C6) alkyl group, a
linear or branched C1-C6 polyhaloalkyl group, hydroxy group, hydroxy (C1-C6) alkyl group, cyano group, -NR9R9 ', -Cy1 or a halogen atom, R2, R3 and R4 represent independently a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched C1-C6 alkyl group, a linear or branched C2-C6 alkenyl group, a linear C2-C6 alkynyl group or branched, linear or branched C 1 -C 6 polyhaloalkyl, hydroxy group, hydroxy (C 1 -C 6) alkyl group, linear or branched C 1 -C 6 alkoxy group, -S- (C 1 -C 6) alkyl group a cyano group, a nitro group, - (C0-C6) alkyl -NR9R9 ', -O- (C1-C6) alkyl -NR9R9', -C (O) -OR9, -O-C (O) -R9, -C (O) -NR9R9 ', -NR9-C (O) -R9', -NR9-C (O) -OR9 ', -C1-C6alkyl -NR9-C (O) - R9 ', -SO2-NR9R9', - SO2- (C1-C6 alkyl), ♦ R5 represents a hydrogen atom, ♦ Rg represents the group
or
R7 represents a hydrogen atom or a linear or branched C1-C6 alkyl group; Rg represents a group -O-P (O) (O ') (O'), a group -O-P ( 0) (O ') (OR 10), a group -O-P (O) (OR 10) (OR 10'), a group -O-SO 2 -O ', a group -O-SO 2 -OR 10, -C 2, im -O-C (O) -R9 group, -O-C (O) -OR9 group or -O-C (O) -NR9R9 'group; R 9 and R 9 independently of one another represent a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 6 alkyl group or a linear or branched C 1 -C 6 alkyl amino group, R 10 and R 19 represent independently hydrogen, a linear or branched C1-C6 alkyl group or an aryl (C1-C6) alkyl group, ♦ Cy1 and Cy2 represent independently of one another a group of cycloalkyl, a
heterocycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group, it being understood that it is possible for the ammonium thus defined to exist in a zwitterionic form or to have a monovalent anionic counterion, "provided that: -" aryl "Denotes a phenyl or naphthyl group," heteroaryl "denotes any mono- or bi-cyclic group consisting of 5 to 10 ring members, having at least one aromatic group and containing from 1 to 3 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, "cycloalkyl" denotes any nonaromatic carbocyclic group, mono- or bi-cyclic, containing from 3 to 10 ring members, "heterocycloalkyl" denotes any nonaromatic carbocyclic group, mono- or bi-cyclic, containing from 3 to 10 ring members, 10-membered ring, and containing from 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, which may include fused, bridged or spiro ring systems, with the proviso that it is pos for the aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl groups thus defined and the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy groups to be substituted with 1 to 4 groups selected from linear or branched C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 2 alkenyl group; -C 6 linear or branched, a linear or branched C 2 -C 6 alkynyl group, linear or branched C 1 -C 6 alkoxy, (C 1 -C 6) alkyl-S-, hydroxy, oxo (or TV-oxide if appropriate) , nitro, cyano, -C (O) -OR ', -O-C (O) -R', -C (O) -NR'R ", -NR'R", - (C = NR ') - OR ", linear or branched C 1 -C 6 polyhaloalkyl, trifluoromethoxy or halogen, it being understood that R 'and R" represent, independently of one another, a hydrogen atom or a linear or branched C 1 -C 6 alkyl group, their enantiomers, diastereoisomers and atropisomers, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
Among the pharmaceutically acceptable acids, there may be mentioned, without limitation, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, ascorbic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, camphoric acid, etc. *
Among the pharmaceutically acceptable bases, there may be mentioned, without limitation, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tert-butylamine, and the like.
Depending on their electronic charge, the compounds of formula (I) may have a zwitterionic form which designates a neutral molecule having a positive and negative electric charge. For the compounds according to the invention, examples of zwitterionic form may be the following:
Depending on their electronic charge, the compounds of formula (I) may contain a pharmaceutically acceptable monovalent anionic counterion Mf, which may be selected from bromide, chloride, iodide, acetate, benzoate, mesylate, tosylate, triflate, or the like. For the compounds according to the invention, an example may be the following:
Depending on their electronic charge, the compounds of formula (I) may contain a pharmaceutically acceptable monovalent cationic counterion Mz, which may be selected from sodium, potassium, lithium, ammonium, amino acid or the like. For the compounds according to the invention, examples may be the following:
Depending on their electronic charge, the compounds of formula (I) may contain a pharmaceutically acceptable divalent cation counterion M32 +, which may be selected from calcium, magnesium, aluminum, an amino acid or the like, or two against M + +, pharmaceutically acceptable monovalent cationic ions, identical or different. For the compounds according to the invention, an example may be the following:
Y is preferably an oxygen atom.
Advantageously, at least one of the groups chosen from R2, R3 and R4 does not represent a hydrogen atom.
In another embodiment of the invention, an advantageous possibility consists in
the compounds of formula (Ia):
(Ia) wherein R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and Y are as defined for formula (I).
In the preferred compounds of the invention, R 1 represents a linear or branched C 1 -C 6 alkyl group or a halogen atom. Preferably, R 1 represents a methyl group, an ethyl group, a chlorine atom or a bromine atom. Even more preferably, R 1 represents an ethyl group or a bromine atom. More particularly, R 1 represents a bromine atom. Advantageously, R 1 represents a methyl group.
Atropisomers are stereoisomers that occur due to impeded rotation around a single bond, when energy differences due to steric tension or other contributors create a barrier to rotation that is high enough to allow the isolation of individual conformers (Bringmann et al, Angew Chem Int.Ed. 2005, 44, 5384-5427). For the compounds according to the invention, the atropisomers are as follows:
The preferred atropisomer is (5¾).
Advantageously, R2 represents a halogen atom, a hydroxyl group or a linear or branched C1-C6 alkoxy group. Preferably, R2 represents a chlorine atom. R3 and R4 preferably represent a hydrogen atom. In an advantageous embodiment, the substituents of the pair (R 1, R 4) are identical and the substituents of the pair (R 2, R 3) are identical. In the preferred compounds of the invention, the substituents of the (R 1, R 4) pair are identical and represent a C 1 -C 6 alkyl group, preferably a methyl group, while the substituents of the (R 2, R 3) pair are identical and represent a hydrogen atom or a halogen atom, preferably a chlorine atom.
Advantageously, Rg represents the group
In the preferred compounds of the invention, R7 represents a methyl group or a hydrogen atom. Preferably, R7 represents a hydrogen atom.
Advantageously, Rg represents a group -O-P (O) (O ") (OR 10) in which R 10 preferably represents a hydrogen atom, a benzyl group or a methyl group. In another preferred embodiment of the invention Rg is -O-SO2-O-.
Preferably, Rg is 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl; a group -O-C (O) -CH 3, a group -O-C (O) - / Bu, a group -O-C (O) -CH 2 -NH 2, a group -O-C (O) - CH [CH (CH 3) 2] -NH 2, -O-C (O) -O-CH 2 CH 3 or -O-C (O) -N (CH 2 CH 3) 2 More preferably, R 8 is a group - 0-P (0) (0 ') (0H).
The preferred compounds of the invention are: - {4- [2- (4 - {(5S)) - 4 - [(1Æ) -1-carboxy-2- (2 - {[2-hydrogen phosphate (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-ef] pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1-lithium-1-yl} methyl; benzyl and {4- [2- (4- {(5Δ)} - 4 - [(1R) -1-carboxy-2- (2- {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidine) phosphate -4-yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3- (pyiimidin-5-yl) -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1-ium-1-yl} methyl; {4- [2- (4 - {(5Sa) -4 - [(1H)) - carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) -pyrimidin-4-phosphate yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluoiOphényl) thieno [2,3- </] pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1-lithium-1-yl} methyl and methyl; {4- [2- (4- {(55 H) -4-yl) -I-carboxy-2- (2- {[2- (2-methoxy-phenyl) pyrimidin) hydrogen phosphate; 4-yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-i] pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-ethylphenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1 -ium-1-yl} methyl; . (4- [2- (3-Bromo-4 - {(55) -4 - [(1) -1-carboxy-2- (2- {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidine) hydrogen phosphate 4-yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-chlorophenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1-aluminum-1 methyl benzyl and {4- [2- (3-bromo-4 - {(55) -4 - [(1-yl) -carboxy-2- (2- {[ 2- (2-Methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluoro-phenyl) -thieno [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-chlorophenoxy) ethyl] 1-methylpiperazin-1-lithium-1-yl} methyl; - {4- [2- (3-bromo-4- {(5.5)} -4-carboxy-2- (2- {[ 2- (2-Methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxyphenyl) ethoxyl-6- (4-fluoro-phenyl) thieno [2,3-i] pyrimidin-5-yl} -2-chlorophenoxy) ethyl] 1-Methylpiperazin-1-imn-1-yl} methyl and methyl; -Af - [(5S) -5- {3-chloro-4- [2- (4 - {[(hydroxyphosphinato) oxy] 4-methyl-piperazin-4-ium-1-yl) ethoxy] -2-methylphenyl} -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-i] pyrimidin-4-yl] {[2- (2-m ethoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy} -D-phenylalanine; (4- [2- (4- {4 - [(1Æ) -1-Carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) -pyrimidin-4-yl] methoxy} phenyl hydrogen phosphate ) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-iflpyrimidin-5-yl} -2,6-dichloro-3,5-dimethylphenoxy) ethyl] -l-methylpiperazin-l-yl-iiim Methyl (4- [2- (4- {4 - [(1H) -1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] hydrogen phosphate methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-ylpyrimidin-5-yl] -3,5-dimethylphenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1-yl-1-yl} methyl; - {[2- (4- {(55Λ) -4 - [(1 R) -1-carboxy-2- (2- {[2- (2-methoxy-phenyl) pyrimidin-4-yl) hydrogen phosphate methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] (dimethyl) ammonio} methyl hydrogen phosphate 1- {4- [2- (4- {(5E)} - 4 - [(1R) -1-carboxy-2- (2- {[2- (2-methoxy-phenyl) pyrimidin-4} Methylphenoxyethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-zl] pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -1-m 1-{4- [2- (3-bromo-4 - {(5 S, a) -4 - [(1 /)) - 1-methyl-1-yl-ethyl-1-phenylphosphate; Carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3- (pyrimidin-5-yl) -2-chlorophenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1-lithium-1-yl} ethyl; (1- [2- (4 - {(5SH) -4 - [(17H) -L-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) -hydrogenphosphate) pyrimidin-4-yl] (methoxy) phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-pyridimid-5-yl] -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -4-methylpiperazine -1 -ium-1-yl} methyl; - {1- [2- (3-bromo-4 - {(55'a) -4 - [(1H) -1-carboxy-2-hydrogenphosphate; 2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno (i) pyrimid-5-yl) -2-chlorophenoxy) ethyl] -4-methylpiperazin-1-ium-1-yl} methyl; (4- [2- (4 - {(55) -4 - [(1R) -1-carboxy-2- (2- {[2- (2-methoxyphenyl) -pyrimidin-4- [Methyl] phenyl) ethoxy] -6- (4 "fluoro-phenyl) -thieno [2,3-pyridin-5-yl] -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1-aluminum 1-yl} methyl; 1 - [(acetyloxy) methyl] -4- [2- (4 - {(51Sa) -4 - [(1R) -1-carboxy-2 - (2 - {[ 2- (2-Methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluoro-phenyl) -thieno [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3- methylphenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1-ium; 4- [2- (4 - {(55α) -4 - [(1ϋ!) -1-carboxy-2- (2 - {[2- 2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] 1 - {[(ethoxycarbonyl] oxymethyl} -1-methylpiperazin-1-lithium; 4- [2- (4 - {(55a) -4 - [(1H) -1-carboxy-2- (2 - {[2 - (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3- <(pyrimidin-5-yl) -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -1 - {[(diethylcarbamoyl) oxy] methyl} -1-methylpiperazin-1-one; 4- [2- (4 - {(55a) -4 - [(1Æ) -1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimid-4-yl] -methoxy} phenyl ) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -1 - [(glycyloxy) methyl] -1-methylpiperazin-1 -ium; 4- [2- (4 - {(55 ") - 4 - [(1Λ) -1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] -methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-c] pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -1- {1 - [(diethylcarbamoyl) oxy] ethyl } -1-methylpiperazin-1-lithium; 4- [2- (4- {(55,4-4 - [(1 R) -1-carboxy-2- (2- {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] -methoxy Phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-i] pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -1-methyl-1 - [(5- methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl] piperazin-1-ium; 4- [2- (4 - {(55,) - 4 - [(1 Æ) -1 - carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] -methoxy} -phenyl) éthnxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-i (JpyrimÎdin-5-yl 2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -1-methyl-1 - [(L-valyloxy) methyl) piperazin-1-one; 4- [2- (4 - {(55a) -4- [(H 2) -1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] -methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2], 3 '- [[yrimidin-5-yl] -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -1 - {[(2,2-dimethylpropanoyl) oxy] methyl} -1-methylpiperazin-1-one; - [(acetyloxy) methyl] -4- [2- (3-bromo-4 - {(557) -4 - [(1R) -1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl)} pyrimidin-4-yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-i] pyrimidin-5-yl} -2-chloro rophenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1-ium; 4- [2- (3-bromo-4 - {(5 S, S) -4 - [(1 R) -1 -carboxy-2- (2-); [2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3- [i] pyrimidin-5-yl} -2-chlorophenoxy) ethyl] -1 - {[(ethoxycarbonyl) oxy] methyl} -1-methylpiperazin-1-i; 4- [2- (3-bromo-4 - {(55 '(7) -4 - [(17S) -1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin); 4-yl] metboxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-b] pyrimidin-5-yl} -2-chlorophenoxy) ethyl] -1- {[(diethylcarbamoyl) oxy] methyl-1-methylpiperazin-1-lithium; 4- [2 "(3-bromo-4 - {(5 S) <7) -4 - [(LAE) -l-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-aminopyrimidin-5-yl] -2-chlorophenoxy) ethyl] -1 - [(glycyloxy) methyl] -1-methylpiperazin-1-one; 4- [2- (3-bromo-4- {(5S) - 4 - [(1Æ) -1-carboxy-2- (2- {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4- (methoxyphenyl) -thoxy] -6- (4-fluorophenyl) -MENO [2,3-yl] pyrimidin-5-yl} -2-chlorophenoxy) ethyl] -1- {1 - [(diethylcarbamoyl) oxy] ethyl } -1-methylpiperazin-1-lithium; 4- [2- (3-Bromo-4 - {(5 &amp;) - 4 - [(1H)) - 1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4- [Methoxy] phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-chlorophenoxy) ethyl] -1-methyl-1 - [ 2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl] piperazin-1-ium chloride; 4- [2- (3-BiOmo-4 - {(5 ') - 4 - [(17H) -L-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4- yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-c] pyrimidin-5-yl} -2-chlorophenoxy) ethyl] -1-methyl-1 - [(L-valyl) oxy) methylpiperazin-1-one; 4- [2- (3-BiOmo-4 - {(55n) -4 - [(1Æ) -1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-chlorophenoxy) ethyl] -1 - {[(2,2-dimethylpropanoyl) oxy] methyl } -1-methylpiperazin-1-lithium.
Among the preferred compounds of the invention, mention may be made of: - {4- [2- (4- {(5 σ) -4 - [(1 Z 2) -1 -carboxy-2- hydrogen phosphate ( 2- {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- 3-chloro-methylphenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1-lithium-1-yl} methyl; - benzyl phosphate and {4- [2- (4 - {(5, S ' (1 R) -4 - [(17S) -1-Carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- fluorophenyl) thieno [2,3-pyrimidin-5-yl] -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1-lithium-1-yl} methyl; {4- [2- (4 - {(5 &amp;) - 4 - [(1Æ) -1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) -pyrimidin-4-yl) phosphate ] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3- pyrimidin-5-yl) -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1-yl-1-yl} methyl and methyl; {4- [2- (4 - {(55, n) -4 - [(1H) -L-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl)) hydrogen phosphate pyrimidin-4-yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluoro-phenyl) thieno [2,3-i] pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-ethylphenoxy) ethyl] -1-methylpiperazine 1-yl-1-yl} methyl; {4- [2- (3-Bromo-4 - {(5 H) -4-yl) -l-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidine) hydrogen phosphate -4-yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluoiOphényl) thieno [2,3- pyrimidin-5-yl) -2-chlorophenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1-yl-1-yl} methyl; benzyl and {4- [2- (3-bromo-4 - {(55Λ) -4 - [(ϋϋ)) - 1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) phosphate) ) pyrimidin-4-yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-ifjpyiimidin-5-yl} -2-chlorophenoxy) ethyl] -l-methylpiperazin-l-ium- 1-yl} methyl; {4- [2- (3-Bromo-4 - {(5-yl) -4 - [(1H) -L-carboxy-2- (2 - {[2- (2- methoxy-phenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy] phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-chlorophenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin l-ium-1-yl} methyl and methyl; Ar - [(5S, a) -5- {3-chloro-4- [2- (4 - {[(hydoxyoxy) phosphinato) oxy] methyl} -4-methyl-piperazin-4-ium-1-yl) ethoxy] -2-methylphenyl} -6- (4 "fluoro-phenyl) -thieno [2,3-isl-pyrimidin-4-yl] -2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] -methoxy} -D phenylalanine; {4- [2- (4- {4 - [(1R) -1-carboxy-2- (2- {[2- (2-methoxyphenyl) -pyrimidin-4-yl] methoxy hydrogen phosphate Phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-ylpyrimidin-5-yl] -2,6-dichloro-3,5-dimethylphenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1-aluminum-1 methyl; {4- [2- (4- {4 - [(Li)) - 1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) -pyrimidin-4-yl] methoxy} hydrogen phosphate phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -3,5-dimethylphenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1-ium-1-yl} methyl ; - {[2- (4- {(5R) -4 - [(1R) -1-carboxy-2- (2- {[2- (2-methoxy-phenyl) pyrimidin-4- hydrogen phosphate yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-b] pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] (dimethyl) ammonio} methyl; 1- {4- [2- (4 - {(55e) -4 - [(17H) -1-Ciboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxy-phenyl) pyrimidine) hydrogen phosphate; 4-yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-ftuorophényl) thieno [2,3- £ Î] -pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -l-methyl piperazin-1-ium-1-ylethyl; 1- [4- [2- (3-Bromo-4 - {(55, n) -4 - [(1H) -1-carboxy-2- (2 - {[2- (2- Methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-i] pyrimidin-5-yl} -2-chlorophenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1 -ium-1-yl} ethyl; - {1- [2- (4 - {(5S) -4 - [(1) -L-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxy-phenyl) pyrimidin-4-hydrogen phosphate Methyl phenoxy) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-i] pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -4-methylpiperazin-1-yl] ium-1-yl} methyl; {1- [2- (3-Bromo-4 - {(5 ') - 4 - [(1H) -1-Carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl)) Phenophosphate pyrimidin-4-yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-o] pyrimidin-5-yl} -2-chlorophenoxy) ethyl] -4-methylpiperazin-1-aluminum 1 - yl} methyl.
The preferred compound of the invention is {4- [2- (4 - {(550) -4 - [(1Λ) -1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) ) pyrimidin-4-yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-iluorophenyl) thieno pyrimidin-5-yl) -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1-lithium-1-yl [methyl. The invention also relates to a process for the preparation of compounds of formula (I), which process is characterized in that the compound of formula (II) used is the starting material: t (II) i in which R 1, R2, R3, R4> Rs and Y are as defined for formula (I), and R6 'represents a group -N (CH3) 2 or a 4-methyl-piperazinyl group, which is subjected to a reaction protecting the function carboxylic acid to produce the compound of formula (III):
(III) wherein R 1, R 2, R 3, R 4, R 1 and Y are as defined above, and T represents a protecting group for the carboxylic acid function such as, for example, a group
para-methoxybenzyl, which is coupled with a compound of formula (IV):
(IV) wherein R7 and Rg are as defined for formula (I), to produce the compound of formula (V):
(V) in which R 1, R 2, R 3, R *, T and Y are as defined above, and 1¾ is as defined in formula (I), which is then subjected to a deprotecting reaction of the carboxylic acid function to yield the compound of formula (I), which can be purified according to a conventional separation technique, which is converted, if desired, into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base and whose the isomers are optionally separated according to a conventional separation technique, it being understood that at any moment considered appropriate during the process described above,
certain groups (hydroxy, amino, etc.) of the starting reagents or synthesis intermediates can be protected, then deprotected and functionalized according to the needs of the synthesis. t
The compounds of formulas (II) and (IV) are either commercially available or can be obtained by those skilled in the art using standard chemical reactions described in the literature.
A pharmacological study of the compounds of the invention has shown that they have pro-apoptotic properties. The ability to reactivate the apoptotic process in cancer cells is of major therapeutic interest in the treatment of cancers and immune and autoimmune diseases.
More particularly, the compounds according to the invention will be useful in the treatment of chemo or radio-resistant cancers.
Among the treatments for the cancers contemplated, mention may be made, without limitation, of the treatment of cancers of the bladder, brain, breast and uterus, chronic lymphoid leukemias, cancer of the colon, esophagus and liver, lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia, lymphoma, melanoma, hematological malignancies, myeloma, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, cancer of the liver, pancreas and small cell lung cancer.
The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising at least one compound of formula (I) in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
Among the pharmaceutical compositions according to the invention, mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration, in particular simple or coated tablets, sublingual tablets, sachets, packets, capsules, glossettes, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels and oral or injectable ampoules.
The dosage varies according to the sex, the age and the weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or the possible associated treatments and ranges between 0.01 mg and 1 g per 24 hours. in one or more takes.
Furthermore, the present invention also relates to the combination of a compound of formula (I) with an anticancer agent chosen from genotoxic agents, mitotic poisons, antimetabolites, proteasome inhibitors, kinase inhibitors and antibodies. as well as pharmaceutical compositions comprising this type of combination and their use in the manufacture of medicaments for use in the treatment of cancer.
Advantageously, the present invention relates to the combination of a compound of formula (I) with an EGFR inhibitor, and also pharmaceutical compositions comprising this type of combination.
In another embodiment, the present invention relates to the combination of a compound of formula (I) with an inhibitor of mTOR / PI3K, and also pharmaceutical compositions comprising this type of combination.
In a preferred embodiment, the present invention relates to the combination of a compound of formula (1) with an MEK inhibitor, and also pharmaceutical compositions comprising this type of combination.
Preferably, the present invention relates to the combination of a compound of formula (I) with a HER2 inhibitor, and also pharmaceutical compositions comprising this type of combination.
Advantageously, the present invention relates to the combination of a compound of formula (I) with an RAF inhibitor, and also pharmaceutical compositions comprising this type of combination.
In another embodiment, the present invention relates to the combination of a compound of formula (I) with an EGFR / HER2 inhibitor, and also pharmaceutical compositions comprising this type of combination.
In a preferred embodiment, the present invention relates to the combination of a compound of formula (I) with a taxane, and also pharmaceutical compositions comprising this type of combination.
In another embodiment, the present invention relates to the combination of a compound of formula (I) with a proteasome inhibitor, an immunomodulator or an alkylating agent, and also pharmaceutical compositions comprising this type of combination.
The combination of a compound of formula (I) with an anti-cancer agent can be administered simultaneously or successively. The route of administration is preferably oral, and the corresponding pharmaceutical compositions may allow instantaneous or delayed release of the active ingredients. The compounds of the combination may further be administered in the form of two separate pharmaceutical compositions, each containing one of the active ingredients, or in the form of a single pharmaceutical composition, in which the active ingredients are in admixture.
The compounds of the invention may also be used in combination with radiotherapy in the treatment of cancer.
Finally, the compounds of the invention may be bound to monoclonal antibodies or fragments thereof or linked to scaffold proteins which may or may not be monoclonal antibodies.
Antibody fragments should be understood to be Fv, scFv, Fab, F (ab ') 2, F (ab'), scFv-Fc fragments or diabodies, which generally have the same binding specificity as antibody from which they are derived. According to the present invention, the antibody fragments of the invention can be obtained from antibodies by methods such as digestion with enzymes, such as pepsin or papain, and / or by cleavage of the disulfide bridges by reduction. chemical. In a different way, the antibody fragments included in the present invention can be obtained by genetic recombination techniques also well known to those skilled in the art or by peptide synthesis using, for example, automatic peptide synthesizers. such as those provided by Applied Biosystems, etc.
Scaffold proteins that may or may not be linked to monoclonal antibodies are understood to mean a protein which contains or does not contain immunoglobulin folding and which leads to a binding capacity similar to a monoclonal antibody. Those skilled in the art know how to select the protein scaffold. More particularly, it is known that, to be chosen, such a scaffolding must have several of the following characteristics (Skerra, J. Mol.Recogn., 2000, 13, 167-187): a good phylogenetic conservation, a robust architecture with an organization Well-known three-dimensional molecular molecule (such as, for example, by crystallography or NMR), small size, little or no post-translational modifications, easy production, expression and purification. Such a protein scaffold may, in a non-limiting manner, be a structure selected from the group consisting of fibronectin, and preferably the tenth fibronectin type III domain (FNfhlO), lipocalin, anticalin (Skerra, "7. Biotechnol 2001, 74, 257-75), the B domain protein derivative B of staphylococcal protein A, thioredoxin A or any protein having a repetitive domain such as an "ankyrin repeat" (Kohl et al PNAS 2003,100 , 1700-1705), an "armadillo repeat", a "leucine-rich repeat" or a "tetratricopeptide repeat". Scaffolds derived from toxins (such as, for example, toxins from scorpions, insects, plants or molluscs) or protein inhibitors of neuronal nitric oxide synthase (PIN) may also be mentioned.
The following Preparations and Examples illustrate the invention but do not limit it in any way.
General Operating Procedures
All reagents obtained from commercial sources were used without further purification. Anhydrous solvents were obtained from commercial sources and used without further drying.
Flash chromatography was performed on an ISCO CombiFlash Rf 200i with pre-filled cartridges of silica gpl (RediSep® Rf Gold High Performance).
Thin layer chromatography was performed with 5.times.10 cm plates coated with Merck 60 F254 silica gel. i
Microwave heating was performed in an Anton Parr MonoWave or CEM Discover © device.
Purifications by preparative HPLC were performed on an Armen Spot liquid chromatography system with a Gemini-NX® column of 10 μΜ Cl 8, <250 mm x 50 mm di, operating at an elution rate of 118 ml min-1 with diode array UV detection (210-400 nm) using an aqueous 25 mM NH4HCO3 solution and MeCN as eluents Analytical LC-MS: The compounds of the present invention were characterized by Agilent HP1200 High Performance Liquid Chromatography-Mass Spectroscopy (HPLC-MS) with Agilent 6140 Quadrupole LC / MS System, operating in D-mode. Positive or negative ion electrospray ionization The scanning range of the molecular weights ranges from 100 to 1350. Parallel UV detection was performed at 210 nm and 254 nm The samples were obtained as a 1 mM solution in acetonitrile, or in tetrahydrofuran / H 2 O (1: 1) with a loop injection of 5 μl The CLSM analyzes were performed on two devices, one operating with basic eluents, and the other with eluents acids, basal CLSM that: Gemini-NX column, 3 μm, Cl 8, 50 mm × 3.00 mm at 23 ° C, at an elution rate of 1 ml min -1 using 5 mM ammonium bicarbonate (Solvent A) and acetonitrile (Solvent B) with a gradient starting from 100% Solvent A and ending at 100% Solvent B over varied / fixed time periods. Acid CLSM: ZORBAX Eclipse XDB-C18 column, 1.8 μιη, 50 mm × 4.6 mm d at 40 ° C, at an elution rate of 1 ml min -1 using 0.02% v aqueous formic acid (Solvent A) and 0.02% v / v formic acid in acetonitrile (Solvent B) with a gradient starting from 100% Solvent A and ending in 100% Solvent B over varied / fixed time periods.
1 H NMR measurements were performed on Bruker Avance III 500 MHz spectrometer and Bruker Avance III 400 MHz spectrometer using DMSO-6 or CDCl 3 as the solvent. The 1 H NMR data are in the form of delta values, given in parts per million (ppm), using the residual peak of the solvent (2.50 ppm for DMSO-d 6 and 7.26 ppm for CDCl 3) as the internal standard. The distribution models are designated by: s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quadruplet), quint (quintuplet), m (multiplet), br s (broad singlet), dd (doublet of doublets) ), td (doublet of doublets), dt (doublet of triplets), ddd (doublet of doublet of doublets).
Combination gas chromatography and low resolution mass spectrometry was performed on Agilent 6850 gas chromatograph and Agilent 5975C mass spectrometer using a 15 m * 0.25 mm column with a 0.25 μm HP-5MS coating and helium as carrier gas. Source of ionization: IE +, 70 eV, 230 ° C, quadrupole: 150 ° C, interface: 300 ° C.
The HRMS data were determined on a Shimadzu IT-TOF, ionization source temperature 200 ° C, LES +/-, ionization voltage: (+ -) 4.5 kV. Min. Mass resolution 10000.
The elemental analyzes were performed on a Thermo Flash EA 1112 elemental analyzer.
Example 1: {4- [2- (4 - {(fvS '-) - 4 - {(1H) -L-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimid-4-hydrogen phosphate ylJméthoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluoiOphényl) -tliiéno [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-méthyIphénoxy) ethyl] -l-methylpiperazin-l-ium-l yl} methyl
Step A: (2'R) -2 - {[(5 ') -5- {3-chloro-2-inelhyl-4- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethoxy] -phenyl } -6- (4-fliiorophényl) {hieno [2,3-a] pyrimidin-4-yl] oxy} -3- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy 4-methoxybenzyl phenyl) propamate dissolved in 20 ml of dry toluene 1.75 g of (2/2) - 2 - {[(5S) -5- {3-chloro-2-methyl) -acetate. 4- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethoxy] phenyl} -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-nT] pyrimidin-4-yl] oxy} -3- (2 - {[ 2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy} phenyl) - propanoic (2 mmol, I eq .: synthesized according to WO 2015/097123), 1.05 g of triphenylphosphine (4 mmol, 2 eq.) and 0.5 ml of 4-methoxybenzyl alcohol (4 mmol, 2 eq. ), then added 0.92 g of di-tert-butyl azodicarboxylate (4 mmol, 2 eq) over 3 minutes. The resulting mixture was stirred at 50 ° C until no further transformation was observed. The reaction mixture was injected directly onto a pre-filled 120 g silica column, and then purified by flash chromatography using ethyl acetate / methanol (containing 1.2% NH 3) as eluent, to obtain a white crystal. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 8.63 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45. (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21-7.13 (m, 5H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.99-6.80 (m.p. , 7H), 6.24 (d, 1H), 5.68 (dd, 1H), 5.25-5.16 (m, 3H), 5.09 (d, 1H), 4.29-4, 18 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.69 (br s, 4H), 2.56 (dd, 2H), 2.46 (brs, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).
Step B: tert-butyk and [4- [2 - [[2-chloro-4- [6- (4-fluorophenyl) -4 - [(1 R) -2 - [(4-methoxyphenyl) methoxy] phosphate l ~ [[2 - [[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy] phenyl] methyl] -2-oxo-ethoxy] - (5SJ-thieno [2,3-d] pyrimidin-5 yl] -3-methyl-phenoxy] -ethyl] -l-methyl-piperazin-I-ium-l-yl] methyl
249 mg of (2/2) - 2 - ([(55 ') were stirred. 5 - {(3-chloro-2-methyl-4- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethoxy] phenyl} -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-c (| 4-methoxybenzyl pyrimidin-4-yl] oxy} -3- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy} phenyl) propanoate (0.25 mmol, 1 eq.), 194 mg of chloromethyl di-tert-butyl phosphate (0.75 mmol, 3 eq), 112 mg of sodium iodide (0.75 mmol, 3 eq) and 62 mg of NaHCO 3 (0.75 mmol, mmol, 3 eq.) in 3 mL of dry acetone at room temperature overnight (protected from light) 2 mL of water was added to the reaction mixture and injected directly onto a column RP 18 using acetonitrile / 5 mM NH4HCO3 as eluents with a gradient method After lyophilization, a white solid is obtained: 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.64 (d, 1H), 8 , 46 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.21-7, 16 (m, 5H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.98 (t, 2H), 6.89-6.79 (m, 5H), 6.22 (d, 1H) , 5.66 (dd, 1H), 5.20 (dd, 2H), 5.15 (dd, 2H), 5.08 (d, 1H), 4.26-4.16 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.38 (dd, 2H), 3.32 (br s, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.87 (brs, 4H), 1.46 (s, 9H);
H
Step C: Example 1
0.5 mL of trifluoroacetic acid (6.6 mmol, 50 eq.) Was added to 150 mg of [4- [2- [2-chloro-4- [6- (4-fluorophenyl)] phosphate. - [(li ) - 2 - [(4-methoxyphenyl) methoxy] -l - [[2 - [[2- (2-méthoxypliényl) pyrimidin-4-yl] methoxy] phenyl] methyl] -2-oxo- ethoxy] - (55 '") --thieno [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -3-methylphenoxy] ethyl] -1-methylpiperazin-1-lithium-1-ylmethyl and deoxyphenyl 7-butyl (0.13 mmol, 1 eq) dissolved in 4 mL of dry dichloromethane, and the mixture stirred at room temperature until no further transformation was observed. The reaction mixture was evaporated to dryness and then purified by reverse phase chromatography using acetonitrile / 5mM NH4HCO3 as eluents. After lyophilization, Example 1 is obtained in the form of a white solid. HRMS calculated for C48H48ClFN6O1OPS: 984.2485; found 471.1189 (M + 2H)
Example 2: {4- [2- (4 - {(5) nn) -4 - [(1H) -1-carboxy-2- (2 - [2 - methoxyphenyl) Phosphate) pyrimidin-4-yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-d] pyriimdin-5-yl} -2-chloro "3-methylphenoxy) éthyI] -l-methylpiperazin l-ium-1-ylmethyl and benzyl
Step A: [4- (2 ~ {2-chloro-4- [6- (4-fluorophenyl) -4 - {[(2R) -1 - [(4-methoxy-benzyl) oxy] -3-phosphate (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy} phenyl) -l-oxopropan-2-yl] oxy} thieno [2,3-a] pyrimidin-5-yl] -3- methylphenoxy} ethyl) -1-methylpiperazin-1-ium-1-ylmethyl and benzyl
The mixture was stirred in 5 mL of dry acetonitrile at 80 ° C. 995 mg of (2R) -2 - {[(55) -5- {3-chloro-2-methyl-4- [2- (4-methylpiperazine -l-yl) ethoxy] phenyl} -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-i /] - pyrimidin-4-yl] oxy} -3- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) 4-methoxybenzyl pyrimidin-4-yl] methoxyphenyl) -propanoate (1 mmol, 1 eq) and 392 mg of dibenzyl and chloromethyl phosphate (1.2 mmol, 1.2 eq) until no more transformation is observed. The reaction mixture was injected directly onto a pre-filled 80 g silica column and then purified by flash chromatography using ethyl acetate / methanol (containing 1.2% NH 3) as eluent. The product was obtained in the form of an off-white crystal; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 8.66 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.45. (tm, 1H), 7.34-7.2 (m, 5H), 7.29 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.19; (m, 1H), 7.15 (111.2H), 7.14 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.02 (tm, 1H) , 6.8§ (d, 2H), 6.74 (t, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.55 (dd, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.17; (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.86 (d, 2H), 4.75 (d, 2H), 4.26-4.14 ( m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.38-3.22 (m, 4H), 3.22-2.54 (m, 2H), 2.96-2.74 (br s, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 1.84 (s, 3H).
Step B: Example 2
435 mg of [4- (2- {2-chloro-4- [6- (4-fluorophenyl) -4 - {[(27)) - 1 - [(4-methoxybenzyl) phosphate was stirred at room temperature. oxy] -3- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy} phenyl) -1-oxopropan-2-yl] oxy} thieno [2,3-i] pyrimidin-5 2-methyl-3-methyl-phenoxy-ethyl) -1-methylpiperazin-1-yl-1-yl] methyl benzyl (0.36 mmol, 1 eq) and 560 μl of trifluoroacetic acid (7.28 g). mmol, 20 eq.) until no further transformation is observed. The reaction mixture was evaporated to dryness and then purified by reverse phase chromatography using acetonitrile / 5mM NH4HCO3 as eluents. After lyophilization, Example 2 was obtained as a white solid. HRMS calculated for C55H53ClFN6O10PS: 1074.2954; found 538.1565 (M + 2H).
In Examples 3 to 32 which follow, the procedure is as in Example 1, using the appropriate chloride derivative of formula (IV) and the appropriate thienopyrimidine compound of formula (II).
Example 3: {4- [2- (4 - {(55'a) -4 - [(1H)) - 1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidine) phosphate 4-yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-d) pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -1-methylpiperazol -ium-1-ylmethyl and methyl
Example 4: {4- [2- (4 - {(55'fl) -4 - [(1H) -1-Carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4- hydrogen phosphate [Methoxy] phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-pyrimidin-5-yl] -2-chloro-3-ethylphenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1-mmol 1} methyl »
Example 5: {4- [2- (3-Bromo-4 - {(5S) -) - 4 - [(1H) -L-carboxy-2- (2 - {[2- (2- methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3 (Pyrimidin-5-yl) -2-chlorophenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1-ium-1-ylmethyl]
Example #: {4- [2- (3-Bromo-4 - {(4R)} - 4 - [(LR) -1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidam phosphate -4-yl] methoxy} phenyl) éthoxyJ-6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-rf | pyi'imidin-5-yl} -2-chIorophénoxy) ethyl] -l-niéthylpipéraziii-l-ium methyl and benzyl
Example 7: Phosphate of {4- [2- (3-bromo-4 - {(5 <S'A) -4 - [(l / ) - l-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] phenyl} inéthoxy) ethoxy] -6- (4 2-fluorophenyl) -thieno [2,3-i / pyrimidin-5-yl] -2-chlorophenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1-yl-1-yl} methyl and methyl
Example 8: N - [(5 (S, α) -5- {3-chloro-4- [2- (4 - {[(hydroxyphosphmato) oxy] methyl} -4-methylpiperazin-4-ium-1-yl ) ethoxy] -2-methylphenyl} -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-i] pyrimidin-4-yl] -2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy} } ~ D phenylalanine
Example 9: {4- [2- (4- {4 - [(Li)) - 1-Carboxy-2- {2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimid-4-yl] methoxy} phenyl hydrogen phosphate ) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-rf] pyrimidin-S-yl} -2,6-dichloro-3,5-dimethylphenoxy) ethyl] -l-methyl-piperazin-l- ium-l-yl} methyl
Example 10: {4- [2- (4- {4 - [(II)) - 1-Carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy} phenyl hydrogen phosphate ) ethoxy] -6- (4-fhiorophényI) thieno [2,3-i /] pyrimidin-5-yl} + 3,5-dimethylphenoxy) ethyl] -l-methylpiperazin-l-ium-l-yljméthyle
Example 11: {[2- (4 - {(5-S, f) -4 - [(1 H) -f-carboxy-2- (2 - {{2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4) hydrogen phosphate yl] métttoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] (dimethyl) -ammonio} méthyIe
Example 12: 1- {4- [2- (4 - {(51S) - 4 - [(1H) -1-Carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl)) Phenophosphate pyrimidin-4-yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno] 2,3-d | pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-méthyIphénoxy) ethyl] -l-methylpiperazin -l-ium-l-yl} ethyl
Example 13: 1- {4- [2- (3-Bromo-4 - {(4R)} - 4 - [(1H) -L-carboxy-2- (2 - {[2- (2)) Phenophosphate methoxyphenyl) pyrimidin-4-yIjméthoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluoro-phenyl) thiénof2,3- </ Ipyrimidm-5-yl} -2-chlorophenoxy) ethyl] -l ~ methylpiperazin-l-ium-l-yl} ethyl
Example 14: {1- [2- (4 - {(5 ') - 4 - [(1 H) -L-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-hydrogen phosphate 1-yl] methoxyphenyl) ethoxy-6- (4-fluorophenyl) thieno-1,2,3-pyriinidin-5-yl} -2-chloro-3'-methylplienoxy) ethyl] -4-methylpiperazin-1-yl -ly 1} methyl
Example 15: {1- [2- (3-Bromo-4 - {(5 ', 5')) - 4 - [(1H) -L-carboxy-2- (2 - {[2- (2)) Phenophosphate "methoxyphenyl) pyrimidtn-4-yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3 <(pyrimidin-5-yl) -2-chlorophenoxy) ethyl] -4-methylpiperazin-1-ium-1-yl} methyl
Example 16: sulfate of {4- [2- (4 - {(5] <Ï) -4 - [(ljff) -l-carboxy-2- (2 - {[2- (2-inéthoxyphényl) -pynmidin-4-yl) methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno | 2,3 </] Pyrimidin-5-yl} -2-chl R -3-methyl-phenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1-ium-ly-1-methyl
For Examples 17 to 32 which follow, the compounds obtained are quaternary ammonium salts in which counter-ions can be chosen from bromide, chloride, iodide, acetate, benzoate, mesylate, tosylate, triflate, or the like:
Example 17: 1 - [(Acetyloxy) methyl] -4- [2- (4 - {(5JS '-) - 4 - (1H) -L-carboxy-2- (2 - {[2- (2- Methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-rf] pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -1 -méthyIpipérazin -l "ium
Example 18: 4- [2- (4 - {(5 S) - 4 - [(17S) -1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyridin-4-yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-rflpyrimidtn-5-yl} -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl | -l - {[(ethoxycarbonyl) oxy] methyl} - 1-methylpiperperium-1-ium
Example 19: 4- [2- (4 - {(5.Sa)) - 4-1 (lÆ) -1-carboxy-2- (2 - {[2 * (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl) ] métlîOxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-rf | pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl-l - {[(diethylcarbamoyl) oxyJméthyl} - l-methyl-piperazin-l-ium
Example 20: 4- [2- (4 - {(55, fl) -4 - [(1Æ) -1-Carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy (Phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-rf] pyridin-5-yl) -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -X- [(glycyloxy) methyl] -1- methylpiperazine ^ -iam i
Example 21: 4- [2- (4 - {(5Æ) - 4 - [(1H) -1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] méihoxy phéiiy}]) ethoxy] -6- (4-iluorophéiiy]) thieno {2,3-rf) pyi'iniidiii-5-yl} -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl) -l- {l- [ (diéthyIcarbamoyl) oxy] ethyl} -l-methyl-piperazin-l-ium
Example 22: 4- [2- (4 - {(5AT ") - 4 - [(1H) -L-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimid-4-yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-rfJpyriimdin-5-yl} -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -l-methyl-l - [(5-inéthyl- 2-oxo-l, 3-dioxol-4-yl) methyl] piperazin-l-ium
Example 23: 4- [2- (4 - {(5Sf) -4 - [(II) -1-Carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy} phenyl ) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-rf] pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -1-methyl-1 - [(L-valyloxy) methyl) ] piperazin-ium
Example 24: 4- [2- (4 - {(5S) - 4 - [(1H) -1-Carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy } phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-d] pyrimidiii-5-yl} "2-chloro-3-methylphenoxy) éthyI] -l - {[(2,2-diméthylpropaiioyl) oxy] methyl} -l-methyl-piperazin-l-ium
Example 25: 1 - [(acetyloxy) methyl] -4- [2- (3-bromo-4 -) (5S) <,) - 4 - [(ll ) - l-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-rfJpyrîmidin-5-yl} -2-chlorophenoxy) éthyI] -l-methylpiperazin-l-ium
Example 26: 4- [2- (3-Bromo-4 - {(5Æ, (f) -4 - [(1H) -L-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) - pyrimidin-4-yIJmcthoxy} phenyl) éthoxyJ-6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-i /] pyrimidin-5-yl} -2-chlorophenoxy) ethyl] -l - {[(ethoxycarbonyl) oxy] methyl } -l-méthylpipérazln-l-ium
Example 27: 4- [2- (3-Bromo-4 - {(5 ') - 4 - [(1H)) - 1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) -pyrimidine -4-yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-d] pyrimidin - 5-yl} -2-chlorophenoxy) éthyI] -l - {[(diethylcarbamoyl) oxy ) methyl} -l-methylpiperazin-l-ium
Example 28: 4- [2- (3-Bromo-4 - {(5R) -4 - [(1H) -1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) -pyrimidin]; 4-yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-chlorophenoxy) ethyl] -1 - [(glyeyloxy) methyl) ] -l-methyl-l "ium
Example 29: 4- [2- (3-Bromo-4 - {(5 ') - 4 - [(1H) -L-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxypiperidyl) -pyrimidine) -4-yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3 - ^] pyrimidin-5-yl} -2-chIorophénoxy) ethyl] -l- {l ~ [(diethylcarbamoyl) oxy] ethyl} -l-methylpiperazin-l-iuin
Example 30: 4- [2- (3-Bromo-4 - {(55, e) -4 - [(1 R) -1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin) 4-yl] methoxy} phcnyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-i / | pyrimidin-5-yl} -2-chIorophénoxy) ethyl] -l-methyl-l - [(5 -methyl-2-oxo-3-dioxoI-4-yl) methyl] -piperazin-l-ium
Example 31: 4- [2- (3-Bromo-4 - {(5 ') - 4 - [(1Æ) -1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) -pyrinudin 4-yl] methoxyphenyl) ethoxy-6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-i] pyrimidin-5-yl} -2-chlorophenoxy) ethyl] -1-methyl-1 - [(L) -valyloxy) methyl] piperazin-1%
Example 32: 4- [2- (3-Bromo-4 - {(5 ') - 4 - [(1H) -1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl)] - pyrimidyl "(4-yl) methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-rf] pyrimidin-5-yl} -2-chlorophenoxy) ethyl] -1 - [[(2, 2-dimethylpropanoyl) oxy] methyl] -1-ethyl-piperazin-1-ium
Depending on their electronic charge and pH in solution, Examples 1,4,5 and 8 to 15 can exist in four ionic forms (zwitterionic, dianionic, anionic or cationic); Examples 2, 3, 6 and 7 can exist in three forms (zwitterionic, anionic or cationic); and Examples 16 to 32 may exist in two forms (zwitterionic or cationic).
PHARMACOLOGICAL STUDY EXAMPLE A Inhibition of Mcl-1 by the Fluorescence Polarization Technique The relative binding activity of each compound was determined by fluorescence polarization (PF). The method used a fluorescein-labeled ligand (fluorescein-β Ala-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQ Y-OH; pm 2,765) which binds to the Mcl-1 protein (such as Mcl-1 corresponding to the accession number UniProtKB® primer: Q07820), resulting in increased anisotropy measured in milli-polarization units (mP) by means of a reader. The addition of a compound that competitively binds to the same site as the ligand will lead to an increase in the proportion of unbound ligand in the system, indicated by a decrease in mP units.
An 11-point serial dilution of each compound was prepared in DMSO and 2 μl was transferred to a 384-well flat-bottomed, low-binding plate (5% final DMSO concentration). 38 μl of buffer (10 mM 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinethanesulfonic acid [HEPES], 150 mM NaCl, 0.05% Tween 20, pH 7.4) containing the fluorescein-labeled ligand (concentration 1 nM final) and the Mcl-1 protein (final concentration of 5 nM) were then added.
The assay plates were incubated for 2 hours at room temperature before measuring FP with a Biomek Synergy2 reader (eg 528 nm, Em 640 nm, cutoff threshold 510 nm) and calculating mP units. Binding of increasing doses of test compound was expressed as a percent reduction in mP from a window established between controls representing "5% DMSO only" and "100% inhibition". The 11-point dose / response curves were plotted with the XL-Fit software using a 4-parameter logistic model (sigmoid dose / response model) and inhibitory concentrations giving a 50% reduction in mP (IC50) have been determined. The results are shown in Table 1 below.
The results show that the compounds of the invention inhibit the interaction between the Mcl-1 protein and the fluorescent peptide described above. EXAMPLE B In Vitro Cytotoxicity
Cytotoxicity studies were performed on the H929 multiple myeloma tumor line.
The cells are distributed on microplates and exposed to test compounds for 48 hours. Cell viability is then quantified by a colorimetric assay, the Tetrazolium Microculture Test (MTT) (Carmichael et al., Cancer Res., 1987, 47, 936-942).
The results are expressed as IC50 (concentration of compound which inhibits cell viability to 50%) and are presented in Table 1 below.
The results show that the compounds of the invention are cytotoxic.
Table 1: Cbn of Inhibition of Mcl-1 (fluorescence nolarization test and cytotoxicity for H929 cells
ND: not determined EXAMPLE C: Quantification of the cleaved form of PARP in vivo
The ability of the compounds of the invention to induce apoptosis by measuring cleaved PARP levels is evaluated in a model of AMO-1 multiple myeloma xenograft. 5.106 AMO-1 cells are grafted under the skin of immunocompromised mice (SCID strain). 12 to 14 days after the transplant, the animals are treated intravenously with the various compounds. After treatment, the tumor masses are removed and lysed, and the cleaved form of PARP is quantified in the tumor lysates.
Quantification is performed using the "Meso Scale Discovery (MSD) ELISA plalform" assay, which specifically measures the cleaved form of PARP. It is expressed as an activation factor corresponding to the ratio of the amount of PARP cleaved in the tumors of the treated mice divided by the amount of PARP cleaved in the tumors of the control mice.
The results show that the compounds of the invention are capable of inducing apoptosis in AMO-1 tumor cells in vivo. EXAMPLE D In Vivo Anti-tumor Activity The anti-tumor activity of the compounds of the invention is evaluated in a model of AMO-1 multiple myeloma cell xenograft. 1 × 10 7 AMO-1 cells are grafted under the skin of immunocompromised mice (SCID strain). 6 to 8 days after the graft, when the tumor mass reached about 150 mm3, the mice are treated with the various compounds according to a daily schedule (treatment
5 days). The tumor mass is measured twice a week from the start of treatment.
The results obtained using the ΔΤ / C ratio (ie, the parameter of qualification of the activity of a product, which is defined as the tumor volume ratio of the treated group / tumor volume of the untreated control group) show that the compounds of the invention induce a complete, prolonged and significant regression of the tumors after the treatment period. * EXAMPLE E: Solubility test
Sample solutions (about 16.7 mg / ml) in propylene glycol were diluted with water (30% propylene glycol) and the samples were stirred for 72 hours at room temperature. After stirring, the samples were centrifuged, and the liquid phase was filtered and analyzed using HPLC coupled to UV detection, to determine the actual concentration, a 5-point calibration curve was plotted.
For example, under these conditions, the solubility of the compound of Example 1 was significantly increased (> 4907 μΜ), compared with the acid (2R) -2 ~ {[(550) -5- {3-chloro-2 -methyl-4- [2- (4-methylpiperazin-l-yl) ethoxy] phenyl} -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3- </] pyrimidin-4-yl] oxy} -3- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy} phenyl) propanoic acid (63.3 μl) disclosed in WO 2015/097123 . EXAMPLE F; Pharmaceutical composition: Tablets 1000 tablets containing a dose of 5 mg of a compound selected from Examples 1 to 32 ............. 5 g
Wheat starch............................................... ......... .20 g
Corn starch............................................... .. 20 g
Lactose ................. -30 g
Magnesium stearate ......................................... 2 g
Silica ............................................. 1 g
Hydroxypropylcellulose ...................................... 2 g

权利要求:
Claims (28)
[1" id="c-fr-0001]
1. Compounds of formula (I):

(I) wherein: Y is -NH- or oxygen; R 1 is a linear or branched C 1 -C 6 alkyl group, a linear or branched C 2 -C 6 alkenyl group, a C 1 -C 6 alkynyl group; C2-C6 linear or branched, a linear or branched C1-C6 alkoxy group, a -S- (C1-C6) alkyl group, a linear or branched C1-C6 polyhaloalkyl group, a hydroxy group, a hydroxy group ( C1-C6 alkyl), a cyano group, -NR9R9, -Cyi or a halogen atom, R2, R3 and R4 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched C1-C6 alkyl group, a linear or branched C2-C5 alkenyl group, a linear or branched C2-C6 alkynyl group, a linear or branched C1-C6 polyhaloalkyl group, a hydroxyl group hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, linear or branched C 1 -C 6 alkoxy, -S- (C 1 -C 4) alkyl, cyano, nitro, - ( alkyl C0-C6) -NR9R9 ', -O- (C1-C6) alkyl -NR9R9', -C (O) -OR9, -O-C (O) -R9, -C (O) -NR9R9 ', -NR9- C (O) -R9 ', -NR9-C (O) -OR9', - (C1-C6) alkyl-NR9-C (O) -R9 ',

-SO2-NR9R91, -SO2- (C1-C6) alkyl, ♦ R5 represents a hydrogen atom, ♦ Rê represents group 1

or R7 represents a hydrogen atom or a linear or branched C1-C6 alkyl group; Rg represents a group -O-Ρ (0) ((Χ) (0 "), a group -O-P (0) (O ") (OR 10), a group -O-P (O) (OR 10) (OR 10 '), a group -O-SO 2 -O-, a group -O-SO 2 -OR 10, -Cy 2, a group -O-C (O) -R9, a group -O-C (O) -OR9 or a group -O-C (O) -NRgR9 '; R9 and Rg' independently represent one of the other a hydrogen atom, a linear or branched C1-C6 alkyl group or a linear or branched C1-C6 aminofalkyl group, ♦ Rio and Rio 'represent, independently of one another, a hydrogen atom, a linear or branched C1-C18 alkyl group or an aryl (C1-C8) alkyl group, and Cy1 and Cy2 represent independently of each other a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group , it being understood that it is possible for the ammonium thus defined to exist in a zwitterionic form or to have a mono anionic counterion are valid, it being understood that: - "aryl" denotes a phenyl or naphthyl group, - "heteroaryl" denotes any mono- or bi-cyclic group consisting of 5 to 10 ring members, having at least one aromatic group and containing from 1 to 3 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen; "cycloalkyl" denotes any nonaromatic carbocyclic group, mono- or bi-cyclic, containing from 3 to 10 ring members,



"Heterocycloalkyl" refers to any nonaromatic carbocyclic group, mono or bicyclic, containing from 3 to 10 ring members, and containing from 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, which may include fused, bridged or spiro ring systems, it being understood that it is possible for the aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl groups thus defined and the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy groups to be substituted with from 1 to 4 groups selected among linear or branched C1-C6 alkyl, linear or branched C2-C6 alkenyl group, linear or branched C2-C6 afkynyl group, linear or branched C1-C6 alkoxy, (C1-C6) alkyl, - S-, hydroxy, oxo (or N-oxide if appropriate), nitro, cyano, -C (O) -OR ', -O-C (O) -R', -C (O) -NR'R " , -NR'R ", - (C = NR ') - OR", linear or branched C 1 -C 6 polyhaloalkyl, trifluoromethoxy or halogen, it being understood that R' and R "independently represent the u n on the other a hydrogen atom or a linear or branched C1-C6 alkyl group, and it being understood that one or more of the carbon atoms of the above possible substituents may be deuterated their enantiomers, diastereoisomers and atropisomers, as well as as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
[2" id="c-fr-0002]
2. Compound of formula (I) according to claim 1, wherein Y represents an oxygen atom.
[3" id="c-fr-0003]
3. Compound of formula (I) according to claim 1, wherein at least one of the groups selected from R2, R3 and R4 does not represent a hydrogen atom.
[4" id="c-fr-0004]
4. A compound of formula (I) according to claim 1, wherein Rj represents a linear or branched C1-C8 alkyl group or a halogen atom.
[5" id="c-fr-0005]
5. A compound of formula (I) according to claim 1, wherein R2 represents a halogen atom, a hydroxy group, a linear or branched C-C6 alkoxy group.
[6" id="c-fr-0006]
6. Compound of formula (1) according to claim 1, wherein R3 and R4 represent a hydrogen atom.
[7" id="c-fr-0007]
A compound of formula (I) according to claim 1, wherein the substituents of the (R 1, R 4) pair are the same and the substituents of the (R 2, R 3) pair are identical.
[8" id="c-fr-0008]
A compound of formula (I) according to claim 1, wherein R &amp; represents the group *, wherein R7 and R6 are as defined in claim 1.
[9" id="c-fr-0009]
9. Compound of formula (I) according to claim 1, wherein R7 represents a methyl group or a hydrogen atom.
[10" id="c-fr-0010]
10. A compound of formula (I) according to claim 1, wherein R "represents a group -O-P (O) (O ') (ORio) in which Rio represents a hydrogen atom, a benzyl group or a group methyl.
[11" id="c-fr-0011]
A compound of formula (I) according to claim 1, wherein Re is 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl; a group -O-C (O) -CH3; a group -O-C (O) -fBu; a group -O-C (O) -CH 2 -NH 2; a group -O-C (O) -CH [CH (CH 3) 2] -NH 2; a group -O-C (O) -O-CH 2 CH 3; or a group -O-C (O) -N (CH 2 CH 3) 2.
[12" id="c-fr-0012]
12. Compounds according to claim 1, which are: - {4- [2- (4- ((4- (4-yl) -4-) -L-carboxy-2- (2- {[2 (2-Methoxy-phenyl) -pynmidin-4-yl] -methoxy-phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-b] pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3- methylphenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1-ium-1-yl} methyl; benzyl and {4- [2- (4 - {(5Si7) -4 - [(1H)) - 1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4) phosphate yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluoiOphényl) -

thieno [2,3-pyrimidin-5-yl] -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1-yl-1-yl} methyl; {4- [2- (4 - {(5R)} - 4 - [(1H) -L-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) -pyrimidin-4-yl) phosphate ] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [253-d] pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -1-methylipiperazin-1-ium-1 methyl and methyl; {4- [2- (4 - {(5 ') - 4 - [(17S) -1-carboxy-2- (2- {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin) hydrogen phosphate; 4-yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-i / jpynmidin-5-yl} -2-chloro-3-ethylphenoxy) ethyl] -l-l-méthylpipcrazin -ium-1-yl} methyl; - {4- [2- (3-BiOmo-4 - {(55'i) -4 - [(Li)) - 1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) -phosphophosphate; ) pyrimidin-4-yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluoro-phenyl) -thieno [2,3-di-pyrimidin-5-yl] -2-chlorophenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1 - ium-1-yl} methyl; benzyl phosphate and {4- [2- (3-biOmo-4 - {(51S0) -4 - [(1H)) - 1-carboxy-2- (2 - {[2- (2)} Methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluoro-phenyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-chlorophenoxy) ethyl] -1-methylpiperazine -1-lithium-1-yl} methyl; methyl and {4- [2- (3-bromo-4 - {(5Sa) -4 - [(1Æ) -1-carboxy-2- (2 - {[2- (2- methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluoro-phenyl) thieno [2,3-d) pyrimidin-5-yl} -2-chlorophenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin 1-lithium-1-yl} methyl; J / V - [(55, i,) - 5- {3-ChloiO-4- [2- (4 - {[(hydroxyphosphinato) oxy] methyl} -4-methyl-piperazin-4-ium-1 -yl) ethoxy] -2-methylphenyl} -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-4-yl] -2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy} D-phenylalanine; - {4- [2- (4- {4 - [(Li)) - 1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxy-phenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy hydrogen phosphate } Phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2,6-dichloro-3,5-dimethylphenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1-ium -1-yl} methyl; {4- [2- (4- {4 - [(1Æ) -1-Carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxy-phenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy} hydrogen phosphate phenyl) ethoxy] -6- (4-fluoro-phenyl) thieno [2) 3- (7-pyrimid-5-yl) -3,5-dimethylphenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1-ethyl-1-ylmethyl; - {[2- (4- {(55 ,,) - 4 - [(1Æ) -1-carboxy-2- (2- {[2- (2-methoxy-phenyl) pyrimidin-4- hydrogen phosphate yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-flporophenyl) thieno [2,3-i] pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] (dimethyl) ammonio} methyl; 1 - {4- [2- (4- {(55n) -4 - [(1R) -1-carboxy-2- (2- {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-hydrogenphosphate) yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-5-yl} "2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -l-methylpiperazin-l- ium-1-yl} ethyl; 1 - {4- [2- (3-Bromo-4 - {(550) -4 - [(1H)) - 1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-hydroxyphosphate) Methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-chlorophenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1 ium-1-yl} ethyl; - 1- [2- (4 - {(55 H) -4-1 (1 H) -1-carboxy-2- (2- {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-hydrogenphosphate; yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-methylphenoxy) éthyI] -4-méthyIpipérazm-l- ium-1-yl} methyl; {1 - [2- (3-bromo-4 - {(55n) -4 - [(1-yl) -l-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl)) hydrogen phosphate pyrimidin-4-yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-chlorophenoxy) ethyl] -4-methylpiperazin-l-ium 1-methyl; (4- [2- (4 - {(550) -4 - [(1-yl) -1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) -pyrimidin-4- yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1-lithium 1-yl} methyl; 1 - [(acetyloxy) methyl] -4- [2- (4 - {(55a) -4 - [(1H) -l-carboxy-2- (2- { [2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3 - (/] pyrimidin-5-yl} -2-chloiO-3 Methylphenoxy) ethyl] -1-methylpiperazin-1-ium; 4- [2- (4 - {(5Sa) -4 - [(1 H) -L-carboxy-2- (2 - {[2- (2-Methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-t (pyrimidin-5-yl) -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl ] - 1 - {[(ethoxycarbonyl) oxy] methyl} -1-methylpiperazin-1-ium; 4- [2- (4-yl) (5Se) -4 - [(l / 2) -1); carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluoiOphényl) thieno [2,3- ^ pyrimidin-5-yl} - 2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -1 - {[(diethylcarbamoyl) oxy] methyl} -1-methyl piperazin-l-ium 4- [2- (4 - {(56 '-) - 4 - [(1H) -1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl)} pyrimidin-4-yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-cf | pyrimidÎri-5-yl} -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -l - [( glycyloxy) methyl] -1-methylpiperazin-1-ium; 4- [2- (4 - {(5E) - 4 - [(1H) -L-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] ethoxy} Phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-pyrimidin-5-yl] -2-chloro-3-methylphenyloxy) ethyl] -1- {1 - [(diethylcarbamoyl) oxy} ] ethyl-1-methyl-piperazin-1-ium; 4- [2- (4 - {(55'fl) -4 - [(1R)) - 1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy} Phenyl) ethoxy] -6- (4-fluoro-phenyl) -thieno [2,3-butyl-pyrimidin-5-yl] -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -1-methyl-1 - [(5-methyl-2) -oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl] piperazin-1-ium; 4- [2- (4 - {(5 S) - 4 - [(1R)) - 1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluoropliényl) thieno [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl-l-methyl-l - [(L-valyloxy) methyl ] piperazin-l-ium; 4- [2- (4 - {(5Se) -4 - [(1Æ) -1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy} phenyl) ethoxy] -6- (4-fluoro-phenyl) -thieno [2,3-d] pymnidin-5-yl} -2-chloro-3-methylphenoxy) ethyl] -1 - {[(2,2-dimethylpropanoyl) oxy] methyl -1-methylpiperazin-1-ium; 1 - [(acetyloxy) methyl] -4- [2- (3-biOmo-4 - {(55 'i,) - 4 - [(1H) -1-carboxy-2- (2 - {[2 - (2-Methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] ethoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-chlorophenoxy) ethyl] -1 methylpiperazine-1-lithium; 4- [2- (3-Bromo-4- {(55 R) -4-¾ 1 R) -1-carboxy-2- (2- {[2- (2-methoxyphenyl) -pyrimidin-4- yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-di-pyrimidin-5-yl] -2-chlorophenoxy) ethyl] -1 - {[(ethoxycarbonyl) oxy] methyl 1-methylpiperazin-1-ium; 4- [2- (3-bromo-4 - {(5 &amp;) - 4 - [(1Æ) -1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) -pyrimidin-4- yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3- (f] pyrimidin-5-yl) -2-chlorophenoxy) ethyl] -1 - {[(diethylcarbamoyl) oxy] methyl -1-methylpiperazin-1-ium; 4- [2- (3-Ibomo-4- {(5-Sa) -4 - [(17) -1-carboxy-2- (2- {[2- (2-methoxyphenyl) -pyrimidin]; 4-yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-b-pyrimidin-5-yl] -2-chlorophenoxy) ethyl] -1 - [(glycyloxy) methyl] -1 methylpiperazin-1-ium; 4- [2- (3-bromo-4 - {(5S, 1H) -4 - [(1H)) - 1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl)} ) -pyrimidin-4-yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-b-pyrimidin-5-yl] -2-chlorophenoxy) ethyl] -1- [1 - [ (diethylcarbamoyl) oxy] ethyl} -1-methylpiperazin-1-ium; 4- [2- (3-BiOmo-4 - {(5 S, 0) -4 - [(1)) - 1-hydroxy-2- (2 - {[2 - (2-methoxyphenyl) -pyrimidin); 4-yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-chlorophenoxy) ethyl] -1-methyl-1 - [(5 -methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl] piperazin-1-ium; 4- [2- (3-bromo-4 - {(5) S,,, 4 - [(1H)) - 1-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl)} pyrimidin-4-yl] methoxyphenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-a] pyrimidin-5-yl} -2-chlorophenoxy) ethanol] -1-methyl-1 - [(L-valyloxy) methyl] -piperazin-1-ium; 4- [2- (3-bromo-4 - {(5S0) -4 - [(1 H) -L-carboxy-2- (2 - {[2- (2-methoxyphenyl) -pyrimidin-4- [Methyl] phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-a] pyrimidin-5-yl} -2-chlorophenoxy) ethyl] -1 - {[(2,2-dimethylpropanoyl)} ) oxy] methyl} -1-methylpiperazin-1-ium chloride.
[13" id="c-fr-0013]
13. A compound according to claim 1 which is {4- [2- (4 - {(5) S] -4 - [(1 R) -1 -carboxy-2- (2- {[2] -hydrophosphate - (2-Methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] methoxy) phenyl) ethoxy] -6- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-i] pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-methylphenoxy ) -ethyl] -1-methylpiperazin-1-ium-1-yl} methyl.
[14" id="c-fr-0014]
14. Process for the preparation of a compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that the compound of formula (II) used is the starting material:

(Π) wherein R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and Y are as defined for formula (I), and R 5 'represents a group -N (CH 3) 2 or a 4-methyl-piperazinyl group, which is subjected to a reaction protecting the carboxylic acid function to deliver the compound of formula (III):

(III) wherein R 1, R 2, R 3, R 4, R 6 'and Y are as defined above, and T represents a



protecting group for the carboxylic acid function such as, for example, a purra-methoxybenzyl group, which is coupled to a compound of formula (IV): ♦

(IV) wherein R7 and R * are as defined for formula (I), to produce the compound of formula (V):

(V) in which R 1, R 2, R 3, R 4, T and Y are as defined above, and R 6 is as defined in claim 1, which is then subjected to a deprotecting reaction to the carboxylic acid function, to conduct to the compound of formula (I), which can be purified according to a conventional separation technique, which is converted, if desired, into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base and from which the isomers are optionally separated according to a conventional separation technique,



it being understood that at any time considered appropriate during the process described above, certain groups (hydroxy, amino, etc.) of the starting reagents or synthesis intermediates can be protected, then deprotected and functionalized according to the needs of the synthesis. ,
[15" id="c-fr-0015]
A pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 13, or an addition salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base in combination with one or more excipients. pharmaceutically acceptable. "
[16" id="c-fr-0016]
16. Pharmaceutical composition according to claim 15 for use as pro-apoptotic agents.
[17" id="c-fr-0017]
17. Pharmaceutical composition according to claim 16 for use in the treatment of cancer and autoimmune diseases and the immune system.
[18" id="c-fr-0018]
18. Pharmaceutical composition according to claim 17 for use in the treatment of cancers of the bladder, brain, breast and uterus, chronic lymphoid leukemias, cancer of the colon, esophagus and liver, leukemias lymphoblastic, acute myeloid leukemia, lymphoma, melanoma, hematological malignancies, myeloma, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, and cancer of the lung. small cell lung.
[19" id="c-fr-0019]
19. Use of a pharmaceutical composition according to claim 15 in the manufacture of medicaments for use as pro-apoptotic agents.
[20" id="c-fr-0020]
20. Use of a pharmaceutical composition according to claim 15 in the manufacture of medicaments for use in the treatment of cancer and autoimmune diseases and the immune system.
[21" id="c-fr-0021]
21. Use of a pharmaceutical composition according to claim 15 in the manufacture of medicaments for use in the treatment of cancers of the bladder, brain, breast and uterus, chronic lymphoid leukemias, colon cancer, the esophagus and liver, lymphoblastic leukemias, acute myeloid leukemias, lymphomas, melanomas, malignant hepatopathies, myeloma, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer , pancreatic cancer and small cell lung cancer.
[22" id="c-fr-0022]
22. A compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 13, or addition salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base, for use in the treatment of bladder cancer. brain, breast and uterus, chronic lymphoid leukemias, colon cancer, esophagus and liver cancer, lymphoblastic leukemias, acute myeloid leukemias, lymphomas, melanomas, hematological malignancies, myeloma, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, pancreatic cancer and small cell lung cancer.
[23" id="c-fr-0023]
23. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 13, or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid or base, in the manufacture of medicaments for use in the treatment of cancers of the bladder, brain, breast and uterus, chronic lymphoid leukemias, cancer of the colon, esophagus and liver, lymphoblastic leukemias, acute myeloid leukemias, lymphomas, melanomas, hematological malignancies, myeloma, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, pancreatic cancer and small cell lung cancer.
[24" id="c-fr-0024]
24. Combination of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 13, with an anticancer agent chosen from genotoxic agents, mitotic poisons, antimetabolites, proteasome inhibitors, inhibitors of kinase and antibodies.
[25" id="c-fr-0025]
25. A pharmaceutical composition comprising a combination according to claim 24 in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
[26" id="c-fr-0026]
26. Combination according to claim 24 for use in the treatment of cancers. t
[27" id="c-fr-0027]
27. Use of a combination according to claim 24 in the manufacture of medicaments for use in the treatment of cancers.
[28" id="c-fr-0028]
28. Compound of formula (I), according to any one of claims 1 to 13, for use in the treatment of cancers requiring radiotherapy.

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---

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引用文献:

---

公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题

---

EP2886545A1|2013-12-23|2015-06-24|Les Laboratoires Servier|New thienopyrimidine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them|

---

US5650425A|1994-04-04|1997-07-22|Pharmos Corporation|Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists|

---

CA2280181A1|1997-02-09|1998-08-13|Pharmos Corporation|Enhanced anti-angiogenic activity of permanently charged derivatives of steroid hormones|

---

EP1768986A2|2004-06-29|2007-04-04|Amgen Inc.|Furanopyrimidines|

---

CN101883774A|2007-10-16|2010-11-10|惠氏有限责任公司|Thienopyrimidine and Pyrazolopyrimidine compound and as the purposes of MTOR kinases and PI3 kinase inhibitor|

---

US8138194B2|2008-04-30|2012-03-20|National Health Research Institutes|Fused bicyclic pyrimidine compounds as aurora kinase inhibitors|

---

TWI385174B|2008-11-10|2013-02-11|Nat Health Research Institutes|Fused bicyclic and tricyclic pyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors|

---

CN102464667B|2010-11-03|2014-06-04|中国科学院上海药物研究所|Five-membered heterocycle pyrimidine compounds, preparation method and application thereof|

---

BR112015010469A2|2012-11-14|2017-07-11|Hoffmann La Roche|imidazopyridine derivatives|

---

ES2680935T3|2013-05-02|2018-09-11|F. Hoffmann-La Roche Ag|Purine derivatives as CB2 receptor agonists|FR3037956B1|2015-06-23|2017-08-04|Servier Lab|NOVEL AMINO ACID DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME|

---

FR3037958B1|2015-06-23|2019-01-25|Les Laboratoires Servier|NOVEL HYDROXY ACID DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM|

---

UA125142C2|2017-01-06|2022-01-19|Ле Лаборатуар Сервьє|Combination of a mcl-1 inhibitor and a taxane compound, uses and pharmaceutical compositions thereof|

---

UY37560A|2017-01-06|2018-07-31|Servier Lab|COMBINATION OF AN MCL-1 INHIBITOR AND A TAXAN COMPOUND, USES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF THIS|

---

UY37777A|2017-06-22|2019-01-31|Servier Lab|COMBINATION OF AN MCL-1 INHIBITOR AND A STANDARD CARE TREATMENT FOR HEMATOLOGICAL CANCERS, USES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF THIS|

---

UY37844A|2017-08-15|2019-03-29|Abbvie Inc|MCL-1 MACROCYCLIC INHIBITORS AND METHODS OF USE|

---

AU2018316620A1|2017-08-15|2020-03-12|AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG|Macrocyclic MCL-1 inhibitors and methods of use|

---

CN108424417B|2017-12-21|2019-09-20|河南真实生物科技有限公司|Thienopyrimidine derivative, preparation method and application in preparation of anti-tumor drugs|

---

AR116635A1|2018-10-15|2021-05-26|Servier Lab|PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF PIPERAZINIL-ETOXY-BROMOPHENIL DERIVATIVES AND THEIR APPLICATION IN THE PRODUCTION OF COMPOUNDS CONTAINING THEM|

---

TW202038960A|2018-11-14|2020-11-01|法商施維雅藥廠|Combination of a mcl-1 inhibitor and midostaurin, uses and pharmaceutical compositions thereof|

---

AU2020279979A1|2019-05-20|2021-11-25|Les Laboratoires Servier|Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use|

---

WO2020254299A1|2019-06-17|2020-12-24|Les Laboratoires Servier|Combination of a mcl-1 inhibitor and a standard of care treatment for breast cancer, uses and pharmaceutical compositions thereof|

---

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---

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---

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---

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---

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---

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---

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---

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---

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---

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---

ZA2018/04770A| ZA201804770B|2016-01-19|2018-07-17|New ammonium derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them|

---

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